Los investigadores han encontrado un nuevo biomarcador en la orina, distinto de la albúmina, que podría ayudar a diagnosticar la insuficiencia renal entre 5 y 10 años antes.

Un fármaco que bloqueó la producción del biomarcador en ratones protegió contra el daño renal.

Los investigadores esperan que sus hallazgos conduzcan a nuevas herramientas de diagnóstico y tratamientos para la insuficiencia renal.

Los riñones filtran toda la sangre del cuerpo en busca de desechos, toxinas y exceso de líquido cada 30 minutos.

La enfermedad renal crónica (ERC) ocurre cuando los riñones están dañados y ya no filtran la sangre tan bien como antes. Esto significa que los desechos y el exceso de líquido pueden acumularse en el cuerpo, donde pueden contribuir a enfermedades como enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares.

Alrededor del 15 % de los adultos en los EE. UU. tienen ERC, aunque la mayoría no está diagnosticada. A medida que avanza la ERC, los riñones pierden cada vez más función hasta que dejan de funcionar, etapa conocida como insuficiencia renal. Para sobrevivir, los pacientes con insuficiencia renal necesitan trasplantes de riñón o diálisis, cuando una máquina externa limpia la sangre.

Actualmente, la albúmina, una proteína producida por el hígado, se considera un importante marcador de diagnóstico de la enfermedad renal. Sin embargo, hasta el 50% de los pacientes con diabetes con alto riesgo de ERC e insuficiencia renal tienen niveles bajos de albúmina en la orina.

Los nuevos biomarcadores de insuficiencia renal podrían ayudar a los médicos a diagnosticar y tratar la ERC antes de que avance a etapas posteriores.

Recientemente, los investigadores investigaron si los niveles de adenina en la orina, un metabolito producido por el riñón, podrían predecir la enfermedad renal en personas con diabetes.

Descubrieron que los niveles más altos de adenina estaban relacionados con tasas más altas de insuficiencia renal.

El Dr. Donald A. Molony, profesor distinguido del Sistema de la Universidad de Texas en la Facultad de Medicina McGovern de la Universidad de Texas, que no participó en el estudio, dijo a Medical News Today:

«La implicación más importante de este estudio es que ahora tenemos un potente biomarcador que podría permitirnos identificar a las personas con ERC temprana en riesgo de progresión de la enfermedad».

El estudio fue publicado en The Journal of Clinical Investigation.
(https://www.jci.org/articles/view/170341)

Referencia. Kumar Sharma, Guanshi Zhang, Jens Hansen, Petter Bjornstad, Hak Joo Lee, Rajasree Menon, et al.  Endogenous adenine mediates kidney injury in diabetic models and predicts diabetic kidney disease in patients. J Clin Invest. Agosto 2023. https://doi.org/10.1172/JCI170341.

https://www.jci.org/articles/view/170341
Fuente: tomado-  Medical News Today

La proteína RNF41 podría ser una nueva diana terapéutica en la lucha contra dos enfermedades crónicas del hígado

 UB/DICYT La proteína RNF41 podría ser una nueva diana terapéutica en la lucha contra dos enfermedades crónicas del hígado: la cirrosis y la inflamación hepática. Así lo apunta un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine que ha dirigido el investigador Pedro Melgar-Lesmes, del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona.

Esta investigación podría impulsar el diseño de fármacos que potencien la producción de la proteína RNF41 en macrófagos, unas células defensivas del sistema inmunológico que desempeñan un rol esencial en la respuesta al daño hepático y en el progreso de las enfermedades crónicas del hígado.

«Esta potencial diana terapéutica representa un nuevo regulador principal del papel de los macrófagos en el control de las enfermedades hepáticas crónicas y otras enfermedades caracterizadas por inflamación y fibrosis», apunta el experto Pedro Melgar-Lesmes, miembro también del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) y el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, Estados Unidos).

«Nuestro descubrimiento —continúa— pone de relieve que la regulación de la inmunidad innata, y en concreto la actividad de los macrófagos, es esencial para luchar contra la fibrosis hepática y potenciar la regeneración del hígado».

El estudio revela que la expresión del RNF41 —una proteína relacionada con procesos inflamatorios— es menor en los macrófagos aislados de muestras de hígado de pacientes afectados por cirrosis hepática, independientemente del origen de la enfermedad. En ratones con fibrosis hepática, la expresión de la proteína en los macrófagos del hígado también está reducida.

El equipo ha constatado que un proceso de inflamación prolongada en cultivos celulares de macrófagos hepáticos provoca una disminución de la proteína RNF41. «Por tanto, la inflamación crónica podría ser responsable de la reducción del RNF41 en macrófagos», apunta Melgar-Lesmes.

En ratones en los que podría restablecerse la función de la proteína RNF41, los resultados han mostrado que se potencia la eliminación de la fibrosis, la reducción de la inflamación hepática y el aumento de la regeneración del hígado.

Una metodología innovadora

Para lograr estos resultados, se ha utilizado una metodología innovadora basada en el uso de nanopartículas de dendrímero-grafito (NDG) —unas moléculas con características funcionales de interés en biomedicina— diseñadas por el equipo. Además, también se ha aplicado la técnica del aislamiento específico de macrófagos, mediante esferas magnéticas unidas a anticuerpos (MACS). Así se ha demostrado que estas nanopartículas son efectivas en terapia génica selectiva en macrófagos inflamados del hígado fibrótico.

En paralelo, los estudios in vitro confirman que si la proteína RNF41 desaparece en los macrófagos de hígados fibróticos de ratones, se desencadena una tormenta de citocinas inflamatorias que genera mayor fibrosis, daño hepático y cierta mortalidad. «Esto nos indica que la proteína RNF41 es necesaria para superar la fibrosis y la inflamación crónica en la enfermedad hepática», indica Melgar-Lesmes.

Las futuras líneas de investigación del equipo irán enfocadas a identificar cuáles son las proteínas que controlan la proteína RNF41 en los macrófagos. «Esto nos permitirá diseñar nuevos fármacos que permitan aumentar la expresión de esta proteína clave en la regulación del rol del macrófago en la inflamación y la fibrosis hepáticas», concluye el investigador.

Referencia

Alazne Moreno-Lanceta, Mireia Medrano-Bosch, Yilliam Fundora, Meritxell Perramón, Jessica Aspas, Marina Parra-Robert, Sheila Baena, et al. RNF41 orchestrates macrophage-driven fibrosis resolution and hepatic regeneration. Science Translational Medicine.
12 Jul 2023, Vol 15, Issue 704. DOI: 10.1126/scitranslmed.abq6225

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6225

30/08/2023 (dicyt) Tomado- Noticias Salud

La preeclampsia, que es un aumento de la presión arterial que pone en riesgo la vida, es una afección enigmática. Cada año, causa la muerte de más de 70 000 mujeres en todo el mundo. Dado que los científicos no conocen sus causas, carecen de estrategias específicas para tratarla.

El parto, el único tratamiento disponible, a menudo no es la cura ideal, según la Dra. en Ciencias Vesna D. Garovic, nefróloga de Mayo Clinic en Rochester, Minnesota, que ha dedicado su carrera a estudiar esta complicación común durante el embarazo.

«Incluso después del parto, las mujeres pueden tener una presión arterial peligrosamente alta durante muchos días o semanas», dice la Dra. «Y siguen corriendo un riesgo elevado de padecer enfermedades cardiovasculares y renales décadas después».

A través de una combinación de experimentos de laboratorio y estudios epidemiológicos, la Dra. Garovic ha demostrado que las mujeres con preeclampsia experimentan un estado de envejecimiento acelerado que las lleva a desarrollar afecciones relacionadas con la edad, como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares e insuficiencias renales.

Su investigación está revelando un posible mecanismo detrás de la preeclampsia que podría llevar a la obtención de la primera terapia diseñada para tratar una causa subyacente de la afección. También destaca la importancia de aumentar los exámenes de detección y el tratamiento para las mujeres con antecedentes de preeclampsia.

La mayoría de las investigaciones sobre la preeclampsia se basan en la premisa de que la enfermedad se origina en la placenta, el órgano que se materializa con cada embarazo para proteger y alimentar al bebé en desarrollo. Los investigadores creen que, en la preeclampsia, la placenta secreta moléculas en el sistema circulatorio de la madre que causan inflamación e interfieren con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se cree que estas moléculas dañinas pueden causar enfermedades sistémicas en la persona embarazada.

La meta ha sido identificar la molécula o las moléculas responsables, dice la Dra. Garovic.

Durante décadas, los investigadores han notado que las placas extraídas de embarazos de mujeres con preeclampsia a menudo mostraban signos de que estaban envejeciendo más rápido que las placentas extraídas de los embarazos normales: «Sin embargo, era contradictorio decir que la preeclampsia era una enfermedad del envejecimiento cuando estábamos observando a alguien de 25 años», dice la Dra. Garovic.

De hecho, muchas de las moléculas que se elevaban en los embarazos de mujeres con preeclampsia eran marcadores bien conocidos de la senescencia, un estado celular que literalmente significa «el proceso de envejecimiento». La Dra. Garovic teorizó que la senescencia puede ser la vía por la que algunas mujeres desarrollan preeclampsia. Las células senescentes dejan de dividirse, pero no mueren y no siempre se eliminan del organismo. En cambio, a veces se acumulan en los tejidos y secretan moléculas dañinas.

Usando muestras y datos del Proyecto de Epidemiología de Rochester, la Dra. Garovic ha rastreado varios signos de envejecimiento y senescencia tanto en mujeres que padecen preeclampsia en el embarazo como en las que no. Junto con los ginecólogos obstetras de Mayo Clinic, la Dra. Wendy White y la Dra. Yvonne Butler Tobah, descubrió que las mujeres que han tenido preeclampsia tienen una mayor cantidad de afecciones crónicas más adelante en la vida, y las desarrollan a una edad mucho más temprana, que las mujeres sin antecedentes de preeclampsia.

También se asoció con los expertos en senescencia celular de Mayo Clinic, el Dr. en Ciencias James Kirkland y la Dra. Tamara Tchkonia, para demostrar que las mujeres con preeclampsia experimentan un envejecimiento acelerado durante el embarazo, como lo demuestra el reloj epigenético. Estos relojes epigenéticos permiten a los investigadores calcular el envejecimiento biológico de la sangre y otros tejidos mediante la medición de la acumulación de marcas de metilo, que cambian con el tiempo en cualquier organismo, en cientos de sitios del genoma.

Los investigadores descubrieron que durante sus embarazos y en el momento del parto, las mujeres con preeclampsia habían envejecido un promedio de 2,4 años más rápido que las mujeres sin la complicación del embarazo.

La Dra. Garovic tiene la esperanza de que los nuevos medicamentos que se desarrollan en el campo de la senescencia algún día demuestren ser seguros para usarse durante el embarazo, lo que proporcionaría más opciones a las mujeres en riesgo.

Incluso si no hay tratamientos específicos disponibles en este momento para atacar las células senescentes en mujeres con antecedentes de preeclampsia, la Dra. Garovic cree que la investigación sobre las asociaciones entre esta complicación del embarazo y los problemas médicos futuros tendrá un gran impacto.

Sus estudios y otros ya están dando lugar a nuevas pautas para los exámenes de detección y el tratamiento de las mujeres en riesgo, con el objetivo final de mejorar los resultados y salvar vidas. Por ejemplo, la Dra. Garovic formó parte de un grupo de trabajo de la Asociación Americana del Corazón que examinaba la hipertensión en el embarazo y escribió la declaración científica de la asociación, que pedía que se realizara más trabajo para proteger a las mujeres de las complicaciones de los embarazos con hipertensión y las posibles consecuencias posteriores al embarazo.

«Con respecto a las mujeres que han tenido preeclampsia, es necesario controlar su presión arterial, colesterol y función renal», dice la Dra. «Debemos hacer un seguimiento de su IMC y peso e intentar controlar sus modificaciones en el estilo de vida y la salud a largo plazo».

Para obtener más información, consulte Discovery’s Edge de Mayo Clinic.

Fuente: EurekaAlert  

Referencia:

Suvakov S, Ghamrawi R, Cubro H, Tu H, White WM, Tobah YSB, et al. Epigenetic and senescence markers indicate an accelerated ageing-like state in women with preeclamptic pregnancies. EBioMedicine. 2021 Aug; 70:103536. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103536. Epub 2021 Aug 11. PMID: 34391091; PMCID: PMC8365351     https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34391091/

Investigadores de la Universidad China de Hong Kong (CUHK) han desarrollado un enfoque computacional para predecir si una persona con diabetes tipo 2 desarrollará enfermedad renal, una complicación frecuente y peligrosa de la enfermedad. Sus resultados, publicados en ´Nature Communications´, podrían ayudar a prevenir o controlar mejor la enfermedad renal en personas con diabetes tipo 2.

«Se observa un progreso significativo en el desarrollo de tratamientos para la enfermedad renal en personas con diabetes. Sin embargo, puede ser difícil evaluar el riesgo de un paciente individual de desarrollar enfermedad renal basándose únicamente en factores clínicos, por lo que determinar quién tiene mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal diabética es una necesidad clínica importante», indicó el coautor principal, Ronald Ma, profesor de diabetes y jefe de división de Endocrinología y Diabetes, en el Departamento de Medicina y Terapéutica en Facultad de Medicina de CUHK.

«Este estudio brinda una visión del impresionante futuro del diagnóstico predictivo», añadió el coautor principal, Kevin Yip , profesor y director de bioinformática en Sanford Burnham Prebys, que también ha participado en este proyecto. «Nuestro equipo ha demostrado que al combinar datos clínicos con tecnología de punta, es posible desarrollar modelos computacionales que ayuden a optimizar el tratamiento de la diabetes tipo 2 y prevenir la enfermedad renal».

Funcionamiento del nuevo algoritmo

El nuevo algoritmo depende de las mediciones de un proceso llamado metilación del ADN, que ocurre cuando se acumulan cambios sutiles en nuestro ADN. La metilación del ADN puede codificar información importante sobre qué genes se activan y desactivan, y se puede medir fácilmente a través de análisis de sangre.

«Nuestro modelo computacional puede usar marcadores de metilación de una muestra de sangre para predecir tanto la función renal actual como cómo funcionarán los riñones en el futuro, lo que significa que podría implementarse fácilmente junto con los métodos actuales para evaluar el riesgo de enfermedad renal de un paciente», señaló el profesor Yip.

Los investigadores desarrollaron su modelo utilizando datos detallados de más de 1200 pacientes con diabetes tipo 2 en el Registro de Diabetes de Hong Kong. También probaron su modelo en un grupo separado de 326 nativos americanos con diabetes tipo 2, lo que ayudó a garantizar que su enfoque pudiera predecir la enfermedad renal en diferentes poblaciones.

«Este estudio destaca la fortaleza única del Registro de Diabetes de Hong Kong y su enorme potencial para impulsar nuevos descubrimientos que mejoren nuestra comprensión de la diabetes y sus complicaciones», agregó la coautora del estudio, Juliana Chan, profesora titular de Medicina y Terapéutica en CU Medicine, quien estableció el Registro de Diabetes de Hong Kong hace más de dos décadas.

«El Registro de Diabetes de Hong Kong es un tesoro científico», agregó la primera autora, la Dra. Kelly Li Yichen, científica postdoctoral en Sanford Burnham Prebys. «Hace un seguimiento de los pacientes durante muchos años, lo que nos brinda una imagen completa de cómo la salud humana puede cambiar durante décadas en las personas con diabetes».

Los investigadores están trabajando actualmente para refinar aún más su modelo. También están ampliando la aplicación de su enfoque para incorporar otros datos que puedan mejorar aún más su capacidad para predecir otros resultados relacionados con la diabetes.

«Nuestra colaboración con expertos en diabetes clínica, ciencia computacional y bioinformática comenzó en Hong Kong», agregó el profesor Ma. «Los hallazgos de este estudio pueden mejorar la atención futura y facilitar la determinación de quién se beneficiará más de estos nuevos tratamientos para prevenir el daño renal causado por la diabetes. La ciencia aún está evolucionando, pero estamos trabajando para incorporar información adicional en nuestro modelo para potenciar aún más la medicina diabética de precisión».

Mayo 16/2023 (IMMédico) – Tomado de Atención primaria – I+ D+I –Endocrinología y Nutrición  Copyright 2023 Copyright: Publimas Digital.

Científicos de varios centros estadounidenses han identificado 21 proteínas que distinguen la orina de los pacientes con cáncer urotelial de los individuos sanos. De ellas, el dímero D ofreció valor diagnóstico con una sensibilidad del 97% y una fiabilidad global del 96%, mientras que la interleucina-8 mostró una especificidad y sensibilidad de prácticamente el 100% en la detección de la invasión muscular, parámetro clínico que pudo ser igualmente identificado con similar fiabilidad por los niveles de inmunoglobulina A. Combinando los biomarcadores originalmente identificados, los investigadores han generado dos conjuntos dirigidos al diagnóstico y a la detección de invasividad, respectivamente, los cuales han sido validados en una cohorte independiente.

Chandra Mohan, investigador de la Universidad de Houston y co-director del estudio, afirma que el estándar diagnóstico en el cáncer de vejiga es la citoscopia, frecuentemente asociada a dolor y complicaciones, tales como la hematuria y las infecciones. Aunque la citología urinaria ofrece una alternativa no invasiva, su sensibilidad apenas alcanza el 50%, asegura el científico. La variabilidad entre observadores de los especímenes de orina dificulta, además, la determinación del grado del tumor. Por otro lado, éste determina la sensibilidad de varios de los tests urinarios aprobados por la FDA aumenta, lo que hace inconveniente su uso como método único de diagnóstico y monitorización. Los biomarcadores urinarios están potencialmente desprovistos de estas desventajas, siendo además ideales para uso en dispositivos que pueden ser operados por el propio paciente, señala Mohan. A diferencia de estudios previos, en los que los biomarcadores urinarios habían sido pre-seleccionados en función de asociaciones ya conocidas, el actual ha hecho uso de la tecnología SOMAscan, la cual puede cuantificar más de 1000 proteínas en una sola muestra.

Mayo 01/2023 (IMmédico) – Tomado de Oncología  Copyright 2023: Publimas Digital

El estudio de fase I de la terapia dirigida a CD70 ALLO-316 representa un progreso en la adaptación de terapias celulares para tumores sólidos.

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico alogénico (CAR) dirigida a CD70, ALLO-316, ha demostrado tasas de respuesta alentadoras y de control de la enfermedad en pacientes con carcinoma metastásico de células renales de células claras (ccRCC), según los resultados de un ensayo de fase I dirigido por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Estados Unidos, y presentado hoy en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) .

El ensayo Traverse, aún en curso, dirigido por Samer Srour, profesor asistente de Stem Cell Transplantation & Cellular Therapy, es el primer estudio en humanos que evalúa ALLO-316 en pacientes con ccRCC metastásico que fallaron tanto con inhibidores del punto de control como con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI).

En 17 pacientes, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 18% y la de control de la enfermedad (DCR) del 82%. Para nueve pacientes con enfermedad CD70+ confirmada, la respuesta objetiva fue del 33% con una DCR del 100%.

Según Srour , «a medida que continuamos determinando la dosis apropiada de ALLO-316 para los pacientes, nuestros resultados demuestran no solo un perfil de seguridad manejable sino también una actividad antitumoral muy alentadora». En este ensayo, se ha utilizado un producto de células CAR T alogénico ‘listo para usar’ que ofrece un beneficio adicional a los pacientes: este nuevo tratamiento puede llegar mucho más rápidamente.

ALLO-316 está diseñado genéticamente para dirigirse a CD70, que se expresa en una variedad de cánceres de tumores sólidos y se expresa altamente en ccRCC, un subtipo de cáncer de riñón . Para reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), el receptor de células T alfa también se interrumpió de las células ALLO-316. Además, se eliminó el gen CD52 para permitir el uso de ALLO-647, un anticuerpo monoclonal anti-CD52 que agota las células T del huésped y mejora la persistencia de las células CAR T alogénicas.

Seguridad y eficacia

A partir de noviembre de 2022, 18 pacientes con ccRCC metastásico se inscribieron en

este ensayo clínico multicéntrico de un solo brazo que evaluó la seguridad y la eficacia preliminar de ALLO-316. Diecisiete pacientes recibieron una infusión de ALLO-316. La mediana de edad de los participantes fue de 63 años y el 82% eran hombres. Los pacientes debían tener un tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario y TKI.

Hasta ahora, los pacientes han recibido ALLO-316 en dosis crecientes de 40-120 X 10 6 células CAR T. El estudio permite dosis de hasta 240 millones de células. Los pacientes recibieron una infusión de ALLO-316 48 horas después del acondicionamiento para el agotamiento de los linfocitos con fludarabina/ciclofosfamida, con o sin ALLO-647.

En general, el tratamiento tenía un perfil de seguridad manejable. Once pacientes (65%) experimentaron el síndrome de liberación de citocinas. No se observaron casos de GVHD o síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) en el estudio. Aún no se ha alcanzado la dosis máxima tolerada.

Según Srour, «sabemos que la terapia con células CART es efectiva en pacientes con cánceres hematológicos, con varias indicaciones aprobadas por la FDA. Por lo tanto, estamos adaptando esta misma estrategia para pacientes con cánceres de tumores sólidos, dijo Srour, quien subraya que los investigadores esperan la evaluación continua de los datos a medida que «continuamos aprendiendo sobre este nuevo enfoque de terapia de células T con CAR en este subgrupo de pacientes.

En estos momentos, el equipo continúa optimizando el acondicionamiento y determinando la dosis adecuada para el ensayo de fase II. Además, el ensayo sigue reclutando pacientes con tumores CD70+.

Abril 18/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Primer estudio en humanos que evalúa este abordaje. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.