Los virus de ARN, que tienen el ácido ribonucleico o ARN como material genético en lugar de ADN o ácido desoxirribonucleico, tienen unas de las tasas de mutación más altas de la naturaleza. Esto les permite burlar al sistema inmune para seguir contagiando, y hace más difícil crear fármacos para evitarlo. Ahora, un equipo del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universitat de València (UV), ha realizado el primer análisis sobre cómo afectan las mutaciones al proteoma completo (grupo completo de proteínas elaboradas por un organismo) de un virus de ARN, encontrando una variabilidad significativa en la tolerancia a las mutaciones entre las diferentes proteínas virales. Esto facilitará el desarrollo de fármacos que reduzcan la probabilidad de que el virus desarrolle resistencia. Los resultados se publican en la revista Plos Biology.

La alta tasa de mutación de los virus de ARN se debe a que su replicación la controla una proteína, llamada ARN polimerasa, con tendencia a cometer errores al generar nuevas copias del genoma del virus. Estas mutaciones presentan una distribución heterogénea, sugiriendo que las distintas proteínas virales difieren en su forma de tolerar mutaciones. Para entender este fenómeno, los autores del estudio realizaron un análisis exhaustivo sobre cómo las mutaciones en las distintas proteínas codificadas por el genoma viral afectan a la viabilidad de un virus humano de ARN, el coxsackievirusB3, que provoca una inflamación grave del corazón en humanos.

Utilizando una técnica denominada ‘escaneo mutacional profundo’, con la que producen poblaciones de virus que codifican casi todas las mutaciones posibles y detectan la frecuencia de estos cambios utilizando las últimas técnicas de secuenciación genética, los autores han podido determinar el efecto de más de 40 000 mutaciones y 1 300 deleciones (pérdida de material genético) en la viabilidad del virus. «Es necesario generar poblaciones virales que alberguen una gran cantidad de diversidad y ser capaz de secuenciarlas con alta fidelidad. Pocos laboratorios pueden hacer esto», afirma Ron Geller, investigador del CSIC en el I2SysBio que lidera el estudio.

Bolsillos para alojar fármacos antivirales

Los autores encontraron una variabilidad significativa en la tolerancia a las mutaciones entre las diferentes proteínas virales. Esta variabilidad está relacionada con características estructurales y funcionales específicas de cada proteína. Además, observaron que estos efectos se mantienen en diferentes tipos de células, con excepción de algunos residuos involucrados en la entrada del virus en la célula. Esto remarca la importancia de los factores de entrada en el proceso de expansión viral, sostienen los investigadores.

«Analizamos los llamados ‘bolsillos’ [pockets, en inglés], unos huecos en las proteínas virales con propiedades favorables para ser atacadas por moléculas pequeñas de fármacos. Encontramos doce pockets de este tipo repartidos en diferentes proteínas virales», revela Geller. «A continuación, descubrimos que algunos de estos pockets son muy intolerantes a las mutaciones, por lo que es probable que cualquier mutación que conduzca a la resistencia a los fármacos también sea letal para el virus, lo que evitaría la propagación de dichos mutantes. Otros mostraron una tolerancia muy alta a las mutaciones, por lo que puede que no sean buenas dianas farmacológicas», argumenta el investigador del CSIC.

Desarrollo de fármacos

Este es el primer análisis de cómo las mutaciones afectan un proteoma completo de un virus humano de ARN hecho hasta la fecha, lo que permite hacer una comparación directa entre las distintas clases de proteínas de su tolerancia a mutaciones, destacan los investigadores. Los resultados del estudio proporcionan un conjunto de datos que ayuda a entender mejor la biología y la evolución de este tipo de virus, que pertenece a una familia de virus con una relevancia médica para humanos (poliovirus, rinovirus, enterovirus A71…).

«Uno de los principales desafíos en el desarrollo de moléculas antivirales es la aparición de mutaciones que permiten al virus escapar de estos fármacos», explica Geller. «Los datos proporcionados en este estudio sobre la tolerancia de las proteínas virales a las mutaciones podrían utilizarse para identificar regiones con baja tolerancia a las mutaciones, facilitando el desarrollo de fármacos que reduzcan la probabilidad de que el virus desarrolle resistencia».

17 julio 2024|Fuente: CSIC |Tomado de |Noticia

El cáncer pediátrico, también llamado cáncer del desarrollo, es poco frecuente. En todo el mundo, se diagnostican unos 400.000 nuevos casos al año. La probabilidad de que una niña o un niño desarrolle dos cánceres independientes en su etapa infantil es extremadamente baja. Sin embargo, estos casos se dan y estudiar el origen de estas segundas neoplasias no solo sirve para explicar estos casos concretos, sino que también contribuye a entender mejor el origen del cáncer pediátrico en general.

En un estudio publicado hoy por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el PCCB-Hospital Sant Joan de Déu · Institut de Recerca Sant Joan de Déu (HSJD – IRSJD) en la revista Cancer Discovery, un equipo científico ha logrado importantes avances en la comprensión delorigen del cáncer infantil.

El trabajo no sólo esclarece el origen de las patologías tan improbables de estos pacientes, sino que mejora la comprensión de los cánceres pediátricos en general. En el futuro, este conocimiento podría contribuir a determinar el tratamiento y seguimiento de los pacientes jóvenes”, reflexiona el Dr. Abel González-Pérez.

 La huella mutacional de la quimioterapia

El estudio se enfocó en explorar el origen de estos segundos cánceres, utilizando técnicas avanzadas de secuenciación del genoma. Los resultados revelaron que las terapias contra el cáncer, específicamente aquellas basadas en el platino, introducen mutaciones —cambios en el ADN— en el segundo tumor y en los tejidos sanos de los niños. Esta huella mutacional específica ayuda a entender cuándo se formó el segundo cáncer.

En concreto, uno de los pacientes del estudio desarrolló una leucemia (o cáncer de la sangre) cuatro años después de haber sido sometido a quimioterapia para el tratamiento de un primer tumor (sarcoma) en una pierna. Los patrones mutacionales que se hallaron, desvelaron que la leucemia se desarrolló posteriormente a este tratamiento.

Aunque sabemos que la quimioterapia recibida años antes está relacionada con el desarrollo del segundo cáncer, no podemos determinar si este ha sido causado por la acción mutagénica de la quimio, o por otras causas. Sea como sea, estas terapias aumentan el número de mutaciones en el cuerpo de los niños más allá de lo que se acumularía naturalmente con el tiempo, lo que nos hace preguntarnos cómo podrían afectar su salud en el futuro”, explica la primera autora del trabajo, la investigadora postdoctoral del IRB Barcelona Dra. Mónica Sánchez-Guixé.

Mutaciones tempranas o eventos independientes

Otro descubrimiento clave del estudio es que, en el caso de un paciente, ambos tumores (tanto el primero como el segundo, que se manifestó 8 años después) se desarrollaron a partir de una única mutación, que el niño había adquirido en una etapa temprana de su desarrollo embrionario, mucho antes de haber recibido cualquier tratamiento contra el cáncer.

La importancia de compartir los datos clínicos para impulsar la investigación

El progreso en la investigación médica, especialmente en áreas tan complejas y críticas como el cáncer, depende en gran medida de la disponibilidad y el análisis de datos clínicos. Especialmente en el caso de enfermedades raras (el cáncer del desarrollo es una de ellas), la falta de datos es uno de los mayores obstáculos en su investigación, ya que limita la capacidad de los científicos para identificar patrones, probar hipótesis y desarrollar terapias eficaces.

La decisión de pacientes y familias de compartir esta información tan personal y sensible es un acto de generosidad que tiene el potencial de transformar la investigación y salvar vidas. “Este estudio no hubiera sido posible si los padres de los pacientes no hubieran demostrado un compromiso total con la investigación a lo largo de todo su camino. Primero autorizando el uso de las muestras de sus hijos para seguir investigando. Segundo, autorizando el estudio de las muestras de autopsia en los casos de fallecimiento, un acto de donación extraordinario y con clara vocación para seguir ayudando a los siguientes afectados. Este convencimiento es lo que ha impulsado la creación del Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB)”, añade el Dr. Jaume Mora, Director Científico del Pediatric Cancer Center Barcelona del Hospital Sant Joan de Déu y coordinador del programa de Cáncer Pediátrico del IRSJD.

Este estudio, no solo contribuye significativamente a nuestra comprensión del cáncer pediátrico, sino que también enfatiza la importancia de mejorar los tratamientos pensando en el futuro de los pacientes, asegurando no solo su supervivencia, sino también su calidad de vida a largo plazo” concluye la Dra. Núria López-Bigas, investigadora ICREA del IRB Barcelona.

Ver artículo: Sánchez Guixé M, Muiños F, Pinheiro Santin M, González Huici V, Rodriguez Hernandez CJ, Avgustinova A, et al. Origins of Second Malignancies in Children and Mutational Footprint of Chemotherapy in Normal Tissues. Cancer Discov[Internet]. 2024[citado 20 mar 2024]; https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1186

20 marzo 2024| Fuente: Dicyt| Tomado de| Noticias|Salud

Sus historias se dividen entre un antes y un después de haber recibido un tratamiento. Primero, largos años de enfermedad, a menudo muy dolorosa.

Finalmente, una vida sin drepanocitosis. Dos estadounidenses que padecen esta enfermedad de la sangre contó a la AFP su recorrido entre una etapa y otra.

Ambos quieren dar a conocer las innovadoras terapias genéticas que acaban de ser autorizadas en Estados Unidos, aunque todavía su costo exorbitante (hasta 3,1 millones de dólares por persona) las hace prohibitivas para la mayoría. Tesha Samuels nació en 1982, justo antes del inicio de pruebas de detección de la drepanocitosis, una enfermedad genética que afecta a unas 100.000 personas en Estados Unidos y a 20 millones en el mundo.

La mayoría de quienes la contraen son negros, lo que se debería, según los científicos, a que esas células evolucionaron para proteger del paludismo. Los pacientes con drepanocitosis presentan una mutación que afecta la hemoglobina, una proteína de los glóbulos rojos que transporta oxígeno.

La mutación hace que los glóbulos rojos adopten forma de hoz, dificultando el flujo sanguíneo y el suministro de oxígeno. Las consecuencias pueden ser dramáticas: anemia, dolores agudos, daño a órganos, muerte prematura. Tesha Samuels fue diagnosticada a los dos años.

A los siete sufrió un ataque de anemia y a los 13 un derrame cerebral que la obligó a recibir transfusiones de sangre mensualmente. Según ella, el «prejuicio sobre los niños negros que van al hospital a decir que se sienten mal» la hizo esperar tanto que las cosas degeneraron. Estudiaba medicina en la prestigiosa Universidad de Howard, pero debió abandonar debido a su enfermedad: necesitaba ocho horas de transfusiones cada noche. En 2018, su vida dio un vuelco: se convirtió en una de las primeras personas en recibir un tratamiento que entonces estaba en fase experimental.

Comercializado como Lyfgenia, la terapia utiliza un virus inofensivo para llevar a las células una versión saludable del gen que produce la hemoglobina. Los médicos primero recolectan las células madre del paciente y luego una quimioterapia elimina las células madre de la médula espinal, que son reemplazadas por las células modificadas.

Samuels perdió el cabello y fue hospitalizada por una hemorragia nasal que duró 16 horas. Sus plaquetas tardaron meses en volver a la normalidad. Luego recuperó su energía. «Es como volver a vivir», comenta ahora.

Retomó sus estudios, se diplomó y creó una organización, «Journey to ExSCellence», para difundir el tratamiento entre la población afroestadounidense. Como Samuels, cada paciente que participó en el ensayo clínico tendrá seguimiento durante 15 años.

El primer recuerdo que Jimi Olaghere, hoy de 38 años, tiene de su enfermedad remonta a cuando tenía ocho y en su Nigeria natal debía parar cada cinco minutos para descansar e hidratarse al jugar al fútbol.

Sus padres lo enviaron a vivir a Estados Unidos, donde la atención médica era mejor, pero su infancia siguió siendo dramática. No logró completar sus estudios, debieron extirparle la vesícula biliar y sufrió un infarto. A veces pasaba 80% del tiempo en cama.

En 2019 supo de un ensayo clínico que utilizaba las tijeras moleculares Crispr. Se inscribió, fue aceptado, y ahora, gracias a las células madre modificadas que recibió con este tratamiento, llamado Casgevy, está «viviendo un sueño». Se casó, tuvo tres hijos y administra varios comercios. También él quiere popularizar esta terapia, sobre todo en África.

Para John Tisdale, de los Institutos de Salud de Estados Unidos (NIH), a cargo del ensayo en el que participó Samuels, el siguiente paso es hacer que el tratamiento sea menos oneroso. Medicaid, el programa de salud pública de Estados Unidos, anunció que a partir de 2025 lo cubrirá, pero todavía hay incertidumbre respecto a los seguros privados.

AFP, 19 marzo 2024|Fuente: EFE | Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Una nueva investigación brinda noticias tranquilizadoras para las mujeres jóvenes que esperan quedar embarazadas después de un diagnóstico de cáncer de mama con mutación en el gen BRCA. Read more

Un trabajo de la Universidad de Sevilla, CABIMER y el IRB Barcelona liderado por los investigadores Andrés Aguilera (US-CABIMER) y Aleix Bayona Feliu (IRB Barcelona) abre la posibilidad de que los híbridos DNA-RNA y las mutaciones en diferentes factores celulares que los forman puedan ser responsables del origen de procesos cancerígenos. Por ello, los autores resaltan la necesidad de estudiar dichos factores para entender y evaluar posibles riesgos en cáncer.

El estudio muestra que la cromatina y los factores que la regulan evitan la formación de híbridos de DNA-RNA, una fuente de inestabilidad genómica asociada a cáncer. Estos híbridos bloquean la replicación, dando lugar a un incremento de roturas cromosómicas y colisiones entre la transcripción y la replicación.

La investigación ha demostrado que la cromatina constituye una primera barrera para la protección de la integridad del genoma. Así se ha observado en análisis de silenciamiento de diferentes factores remodeladores de la cromatina en cultivos de células tumorales.

Mediante un estudio comparado de sus datos con las bases de datos de genomas de células tumorales, han descubierto que los sitios del genoma enriquecidos en híbridos de DNA-RNA coinciden con los lugares con la más alta frecuencia de mutaciones encontrados en células de tumores. El trabajo revela así por primera vez una asociación directa entre los híbridos de DNA-RNA y mutaciones asociadas a cáncer, sugiriendo que son un elemento de riesgo en el origen de tumores.

El laboratorio de Aguilera es pionero en el estudio del papel de los híbridos de DNA-RNA en el origen de la inestabilidad genética, y este nuevo trabajo no solo permite entender mejor el control celular de los híbridos y su regulación por factores epigenéticos, sino que sugiere la posibilidad de que los niveles de híbridos DNA-RNA en las células se puedan usar como un indicador potencial de riesgo cancerígeno.

El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, ha sido financiado con fondos de la Agencia Estatal de Investigación y la European Research Council entre otros.

Referencia

Bayona Feliu A, Herrera Moyano E, Badra Fajardo N, Galván Femenía I, Soler Oliva ME, Aguilera A.  The chromatin network helps prevent cancer-associated mutagenesis at transcription-replication conflicts. Nature[Internet].2023[citado 15 nov 2023];14(6890). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42653-0

17 noviembre 2023 | Fuente: IMMÉDICO| Tomado de Noticias -Oncología

Uno de los mecanismos de resistencia a quimioterapia de las células tumorales es entrar en un estado de proliferación reducida o ciclo celular lento para evitar la muerte celular inducida por el fármaco.

La quimioterapia ataca a las células que proliferan de forma descontrolada. Algunas células tumorales son capaces de enlentecer su ciclo celular de manera que evitan la acción del tratamiento. No sólo adquieren esta quimioresistencia sin necesidad de mutaciones genéticas, sino que son capaces de una vez acabado el tratamiento, incluso años más tarde, recuperar la velocidad de proliferación provocando la progresión del tumor y la recaída del paciente.

Investigadores del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d´Hebron, coliderados por el jefe del Grupo de Células Madre y Cáncer, el Dr. Hector G. Palmer, y la investigadora sénior del mismo grupo, la Dra. Isabel Puig, han identificado el factor DPPA3 como la molécula encargada de regular la adquisición de un ciclo celular lento por parte de las células tumorales de cáncer colorrectal y, por lo tanto, hacerlas resistentes a la quimioterapia. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Cell Reports.

«La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal adquieren resistencia a la quimioterapia de forma relativamente rápida y acaban sufriendo recaídas» explica el Dr. Hector G. Palmer. «Una de nuestras líneas de investigación es descubrir los mecanismos que regulan la progresión de la enfermedad y la adquisición de resistencias para tratar de hallar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas que eviten las recaídas».

Reactivar la proliferación de las células tumorales

El estudio que ha publicado la revista Cell Reports es el resultado de los trabajos de tesis de las investigadoras Estefanía Cuesta y Cándida Salvans en el Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO.

«Estudiamos la sobreexpresión de DPPA3 en muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con cáncer colorrectal» afirma la Dra. Estefanía Cuesta primera autora del estudio junto a Cándida Salvans «y observamos que los pacientes que tenían niveles altos de DPPA3 recaen más a menudo que los que no, por lo tanto, es un factor capaz de predecir la recaída no por mutaciones genéticas sino por plasticidad celular. Además, aquellos pacientes que expresaban altos niveles de DPPA3 en el tumor primario dejaron de expresarlo en la metástasis. Esto sugiere que DPPA3 se desactiva en algún momento durante la progresión de la enfermedad para permitir a las células metastáticas que han resistido a la quimioterapia volver a proliferar».

Los investigadores plantearon dos posibles estrategias para controlar las recaídas. «Por un lado, si durante el tratamiento con quimioterapia somos capaces de bloquear este factor y evitar que las células adopten el estado durmiente, seguirán siendo sensibles a la quimioterapia que será más efectiva. La otra estrategia sería mantener la sobreexpresión de DPPA3 una vez acabado el tratamiento para evitar que recuperen el ciclo de proliferación y se mantengan latentes, evitando la recaída» explica la Dra. Isabel Puig.

Sin embargo, según modelos computacionales, debido a su estructura desordenada, actualmente no es viable diseñar un fármaco que se una e inhiba el factor DPPA3. «Por ese motivo decidimos estudiar las vulnerabilidades de las células que expresan este factor para tratar de bloquearlo de forma indirecta» afirma el Dr. Palmer.

Círculo vicioso entre células durmientes e hipoxia

El Grupo de Células Madre y Cáncer ha diseñado dos modelos celulares que replican las condiciones de los tumores de los pacientes que expresan altos niveles DPPA3 y resisten a la quimioterapia. «Gracias a estos modelos hemos sido capaces de descubrir el eje hipoxia-DPPA3, un círculo vicioso en el que niveles elevados de la proteína HIF1 (regulador de la hipoxia) mantienen niveles elevados de DPPA3 y viceversa, haciendo que las células tumorales continúen dormidas y adquieran resistencia a la quimioterapia» describe Cándida Salvans.

Este estudio ha permitido identificar el factor DPPA3 como biomarcador que predice quimioresistencia y recaída de los pacientes y HIF1 como potencial diana terapéutica para desactivar el estado de latencia de las células y hacerlas sensibles a la quimioterapia.

Dado que actualmente los inhibidores de HIF1 son todavía muy tóxicos, el siguiente paso del equipo de investigadores tras descubrir este mecanismo es «utilizar estos modelos celulares para descubrir otras formas de romper este círculo vicioso entre DPPA3 y HIF1 que permitan sensibilizar estas células a la quimioterapia» sugiere la Dra. Puig.

«Mediante el uso de ratones avatar,» concluye el Dr. Héctor G. Palmer «sería muy interesante enfocar experimentos preclínicos para evaluar la eficacia terapéutica de combinar el bloqueo del eje DPPA3-HIF1 con quimioterapia en réplicas de tumores de pacientes con altos niveles de DPPA3″.

Esta investigación ha sido posible gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación «la Caixa», la Fundación FERO, la Agencia Estatal de Investigación y el Instituto de Salud Carlos III, CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer), la Fundación Olga Torres y el Programa Horizon 2020 de la Unión Europea.

Referencia

Cuesta-Borràs E, Salvans C , Arqués O, Chicote  I, Ramírez L,  Cabellos L, et al.  DPPA3-HIF1α axis controls colorectal cancer chemoresistance by imposing a slow cell-cycle phenotype. Cell Reports[Internet].2023[citado 3 oct 2023] 42(8)8: 112927. DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112927.

3 octubre 2023 |Fuente: IMMedico | Tomado de Oncología