El análisis de un caso de cáncer de mama triple negativo permitió observar con un alto nivel de detalle cómo evolucionan paralelamente múltiples alteraciones genéticas del tumor y el sistema inmunitario de la paciente que trata de combatir la enfermedad.

El Instituto español de Investigación del Sida Irsi Caixa lideró este estudio exhaustivo de un caso de cáncer de mama triple negativo. La investigación sirve para demostrar que las células cancerígenas presentan múltiples alteraciones a nivel genético, pero también de proteína y procesos celulares, que les permiten escapar de las defensas del propio cuerpo y las inmunoterapias. Los resultados, publicados en la revista Nature Communications, demuestran que, aunque la respuesta inmunitaria contra el cáncer se mantiene firme hasta el final de la enfermedad, la complejidad genética de las células cancerígenas y su habilidad para evadir la inmunidad le impiden vencer el cáncer.

El seguimiento de la paciente ha sido único tanto por el tiempo de seguimiento como por la cantidad de muestras y parámetros estudiados. Hemos mirado hasta el último rincón del tumor y del sistema inmunitario de la persona durante más de 5 años’, comentó la oncóloga Leticia De Mattos-Arruda, investigadora principal de IrsiCaixa durante el estudio y actualmente directora senior de Desarrollo Clínico Global en BioNTech.

El cáncer de mama triple negativo es uno de los más agresivos y difíciles de tratar, puesto que no responde a los tratamientos clásicos contra el cáncer de mama. Sin embargo, la inmunoterapia suele ser una opción para estas pacientes, ya que este tipo de cáncer de mama presenta muchas más mutaciones que el resto, y estas lo hacen visible para el sistema inmunitario. ‘Queríamos entender cómo logra el sistema inmunitario luchar contra el cáncer en cada etapa de la enfermedad y qué mecanismos hacen que, más adelante, las defensas no sean capaces de vencerlo’, remarcó De Mattos-Arruda. El estudio contó con 112 muestras de 12 pacientes de cáncer de mama triple negativo metastático, incluyendo tumores primarios y metástasis presentes durante el curso de la enfermedad y en el momento de la autopsia. En el caso de una de estas pacientes se ha podido realizar el seguimiento desde el diagnóstico, pasando por la progresión de las metástasis, y hasta la defunción.

El filtrado de estos datos permitió ver que la variabilidad genética e inmunitaria tanto dentro de cada tumor como entre las diferentes metástasis es muy grande, y que algunos de estos cambios genéticos proporcionan a las células cancerígenas la capacidad de escapar del sistema inmunitario. Los mecanismos a través de los cuales las células esquivan las defensas son muy variados, desde impedir la producción de moléculas inflamatorias que atraen a las células del sistema inmunitario hacia el tumor hasta esconder las proteínas tumorales reconocidas por las defensas. Sin embargo, lo que es más importante es que el estudio demuestra que estos mecanismos actúan todos a la vez en sinergia dentro del mismo tumor, lo que desemboca en el progreso de la enfermedad a pesar del continuado esfuerzo del sistema inmunitario para luchar contra él. El equipo investigador identificó cuáles son las proteínas tumorales capaces de estimular el sistema inmunitario –denominadas neoantígenos– en cada etapa del proceso de la enfermedad. De esta forma, los científicos dibujaron un reloj molecular que les permite entender la diversidad tumoral durante todo el transcurso de la enfermedad y tener posibles dianas para futuros tratamientos.
21 febrero 2024 | Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

Un estudio del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona arroja luz sobre el papel del daño al ADN en la invasividad de las células cancerosas.

El descubrimiento desafía la hipótesis comúnmente aceptada de que la maquinaria de muerte celular tiene acción antitumoral.

El trabajo, llevado a cabo en la mosca Drosophila, se ha publicado en la revista Current Biology.

La inestabilidad cromosómica es un fenómeno caracterizado por cambios rápidos en el número y la estructura de los cromosomas durante la división celular. Es muy frecuente en tumores sólidos y está vinculada con la propagación agresiva del cáncer, es decir, con la metástasis. La metástasis es causante del 90% de las muertes relacionadas con el cáncer y por eso es de crucial importancia conocer en detalle este proceso.

Científicos del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona, que lidera el investigador ICREA Dr. Marco Milán, han revelado cómo el daño al ADN, provocado por la inestabilidad cromosómica, incrementa la invasividad de las células cancerosas. La investigación detalló cómo la inestabilidad cromosómica activa una vía de señalización conocida como JAK/STAT y promueve la acción de las caspasas, que provocan daño en el ADN. Este daño favorece que las células puedan escapar del tumor primario, dando lugar a la metástasis.

“Durante mucho tiempo hemos considerado a las caspasas como agentes que inducen la muerte celular en respuesta al daño al ADN. Sin embargo, nuestros hallazgos indican que también pueden desempeñar un papel proinvasivo al promover el daño al ADN. Esta investigación amplía nuestro conocimiento de la biología del cáncer, y abre camino a explorar nuevas vías terapéuticas para combatir la metástasis”, explica el Dr. Milán.

La inestabilidad cromosómica en los tumores metastáticos, tres efectos secundarios

La inestabilidad cromosómica, presente en la mayoría de los tumores sólidos, promueve la metástasis del cáncer por tres vías que se dan como efecto secundario de la propia inestabilidad cromosómica. Por una parte, la aneuploidía (o número irregular de cromosomas en una célula, que provoca estrés celular), por otra parte, la formación de micronúcleos (y el proceso inflamatorio que generan) y, por último, el daño en el ADN (causado por rotura de cromosomas).

El laboratorio que lidera el Dr. Milán en el IRB Barcelona lleva años estudiando el papel de la inestabilidad cromosómica en el cáncer y la metástasis. En estudios anteriores, publicados en 2021 y 2018, ya exploraban los efectos de la aneuploidía en este proceso. En este trabajo, describen el tercer eje de acción, la influencia del daño en el ADN en la invasividad de las células cancerosas.

Tres causas para el daño en el ADN

La inestabilidad cromosómica puede inducir daño en el ADN de tres formas diferentes: por un lado, la propia segregación irregular de los cromosomas puede provocar una rotura en la cadena de ADN. En segundo lugar, el desajuste del número de cromosomas provoca un desequilibrio en la maquinaria celular que da lugar a estrés celular en el momento de la replicación del ADN. En tercer lugar, según describen los investigadores en este trabajo, la aneuploidía también activa la vía de señalización, llamada JAK/STAT, que a su vez activa a las caspasas y causa daño en el ADN.

Las caspasas, cuando funcionan adecuadamente, promueven daño en el ADN para que la célula colapse y se desintegre. Sin embargo, los investigadores han detallado ahora cómo niveles más bajos de caspasas promueven un daño en el ADN, que confiere a las células del cáncer de capacidad para hacer metástasis.

Los primeros autores de este trabajo, quienes han llevado a cabo de la mayoría de los experimentos, son las Dras. Lara Barrio, Ana-Elena Gaspar y Mariana Muzzopappa, y el investigador predoctoral Kaustuv Ghosh. Todo el trabajo publicado en este artículo se ha llevado a cabo en el laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento que lidera el Dr. Milan en el IRB Barcelona.

Este trabajo ha recibido financiación del Ministerio Español de Ciencia e Innovación, los fondos FEDER y el programa Horizon 2020 de la Unión Europea.

Referencia

Barrio L, Gaspar AE, Muzzopappa M, Ghosh K, Romao D, Clemente Ruiz M, et al. Chromosomal Instability-induced Cell Invasion through Caspase-driven DNA Damage. Current Biology [Internet]. 2022[citado 2 oct 2023]. DOI: 10.1016/j.cub.2023.09.004

2 octubre 2023 |Fuente: Genotipia| Tomado de Genética Médica

Investigadores del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER) y de la Universidad de Sevilla han dado un paso más en el estudio de la inestabilidad genética, como la que se manifiesta en las células cancerígenas. Esto ha sido posible gracias a la identificación de la función celular del complejo proteico THO y la proteína Sen1/Senataxina en distintas fases del ciclo de división celular. Read more

Las cualidades anticancerígenas de la manzana por su elevada concentración de antioxidantes es bien conocida, pero una investigación de científicos italianos develó recientemente cómo actúa sobre las células enfermas. Read more

Un estudio da pistas sobre cómo aparece la resistencia a los fármacos que alimentan al tumor, y cómo se las arreglan las células para seguir proliferando en ausencia de glucosa. Read more

Investigadores del CNIO proponen el bloqueo energético de los tumores para potenciar el efecto antitumoral de los taxanos, como el taxol, u otros agentes antimitóticos.

Read more