En los ratones con alzhéimer, el aumento del miedo a la novedad y las conductas de ansiedad agravan los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia. En este modelo animal de la enfermedad, la cafeína tampoco beneficia el aprendizaje y la memoria, dos aspectos muy influenciados por la ansiedad. El estudio ha sido publicado en Frontiers in Pharmacology. Read more

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Experimentos con ratas realizados en la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), en su campus de Baixada Santista, São Paulo, Brasil, sugieren que la terapia de estimulación cerebral profunda (ECP o DBS) puede erigirse como una alternativa para el tratamiento de trastornos de ansiedad y de pánico refractarios a otros abordajes terapéuticos.

Los resultados de esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, salieron publicados en la revista Behavioural Brain Research.

 “Es importante hacer hincapié en que, debido a que es una técnica invasiva, la estimulación eléctrica profunda no debe constituir la primera opción terapéutica cuando se trata de trastornos mentales. Sin embargo, puede ser una opción con pacientes que no responden bien a los medicamentos, que suman entre el 30% y el 40% de los casos trastornos de ansiedad”, dijo Milena de Barros Viana, docente del Departamento de Biociencias del Instituto de Salud y Sociedad (ISS-Unifesp) y coordinadora del estudio.

En humanos, se ha venido empleando la ECP para mitigar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, el temblor esencial, la epilepsia y la distonía. Su potencial terapéutico también ha sido objeto de estudios a cargo de diversos grupos de investigación relacionados con la depresión, el dolor crónico y el trastorno obsesivo-compulsivo, entre otras afecciones.

Para su empleo clínico, se implantan pequeños electrodos en áreas encefálicas profundas mediante microcirugía, aparte de un generador de pulsos ubicado debajo de la piel en la zona de la clavícula. Los impulsos eléctricos salen del generador y van hasta el encéfalo, y modulan así la actividad de ciertas estructuras nerviosas.

El mecanismo exacto de funcionamiento de esta técnica aún no ha sido completamente develado. Una de las principales hipótesis es la del “bloqueo por despolarización”, según la cual la estimulación de alta frecuencia bloquearía la emisión de señales eléctricas desde neuronas del área estimulada y desde áreas vecinas.

En los experimentos realizados en la Unifesp, se implantaron en ratas machos electrodos sumamente delgados (capilares) mediante microcirugía en las zonas encefálicas de interés.

“En nuestro estudio, estimulamos fundamentalmente el núcleo dorsal del rafe, situado en el mesencéfalo. Ese núcleo posee diferentes regiones, y algunas de éstas, tales como las alas laterales y la parte dorsal, han sido asociadas a la modulación de respuestas de pánico y ansiedad respectivamente”, explicó De Barros Viana.

Para evaluar el efecto de la estimulación eléctrica profunda en los animales, los investigadores aplicaron test conductuales. Pero antes de poner en marcha los experimentos, se dejaron pasar siete días tras la implantación de los electrodos, a los efectos de dar lugar a la recuperación posoperatoria.

El día en que se aplicaron los test, se conectó a los animales a un aparato estimulador y se los sometió al tratamiento durante una hora. Tras la estimulación, se los colocó en el modelo del laberinto en T elevado.

El modelo del laberinto en T elevado se desarrolló con base en la obstrucción de uno de los brazos cerrados del modelo del laberinto en cruz elevado (formado por dos brazos con paredes y dos brazos abiertos). Por ende, está constituido por dos brazos abiertos, dispuestos en forma perpendicular a un brazo protegido por paredes. Todo el aparato está elevado a 50 centímetros del suelo.

Para evaluar comportamientos asociados con la ansiedad generalizada, se coloca a la rata en el espacio cerrado, explicó la investigadora. “El animal exhibe una tendencia innata que lo lleva a explorar nuevos espacios. Con todo, el espacio abierto genera aversión en los roedores, que se valen de las vibrisas [los bigotes] para tantear las paredes y ayudarse en su desplazamiento”, dijo De Barros Viana.

Normalmente, añadió la investigadora, el animal tiende a salir hacia el espacio abierto rápidamente en una primera exposición al laberinto. Al segundo o al tercer intento, el roedor tarda más para salir o muchas veces ni siquiera sale, y permanece durante el período total del test (300 segundos) en el interior del brazo cerrado.

 “Existe una inhibición del comportamiento exploratorio: es lo que denominamos evitación inhibitoria de los brazos abiertos, y esto ha sido caracterizado como indicativo de ansiedad”, dijo De Barros Viana.

Para evaluar las respuestas de pánico, los investigadores pusieron a los animales directamente en el espacio abierto del laberinto en T. “En este caso es de esperarse que haya un comportamiento de fuga ante un peligro inminente. Un comportamiento de defensa explosivo, caracterizado como una respuesta de pánico. Es distinto al primer caso, cuando surge un comportamiento inhibitorio ante un potencial peligro”, dijo.

Todos los animales pasaron por la cirugía de implantación de electrodos, pero el tratamiento de estimulación cerebral profunda antes del test comportamental se aplicó únicamente con la mitad de éstos. Luego se subdividió a los animales en dos grupos: a un subgrupo se lo testeó en cuanto a la tarea de evitación inhibitoria (relacionada con la ansiedad) y a los restantes en la tarea de huida (relacionada con el pánico).

 “Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, podemos afirmar que la estimulación de la región dorsal del núcleo dorsal del rafe generó un efecto ansiolítico [de disminución de las respuestas de evitación inhibitoria relacionadas con la ansiedad]. En tanto, la estimulación de las alas laterales del núcleo dorsal del rafe tuvo un efecto panicolítico [de disminución de las respuestas de fuga relacionadas con el pánico]”, dijo De Barros Viana.

Para intentar descubrir qué otras zonas encefálicas se activaron mediante la estimulación eléctrica profunda de los subnúcleos del núcleo dorsal del rafe, el grupo verificó los efectos del tratamiento con ECP sobre la inmunorreatividad a una proteína conocida como c-Fos.

 “Los llamados genes de expresión precoz son los primeros que se activan tras la estimulación. Éstos codifican a una familia de proteínas entre las cuales se encuentra la c-Fos, que funciona, por ende, como un marcador de las zonas que se activan mediante la estimulación”, explicó De Barros Viana.

Este análisis demostró que ciertas regiones encefálicas que reciben la inervación del núcleo dorsal del rafe se activan debido a la ECP, entre ellas la corteza prefrontal y la amígdala.

 “Aún debemos investigar mejor los mecanismos inherentes a los efectos terapéuticos de esta técnica. El análisis de la inmunorreatividad a la proteína c-Fos nos muestra qué regiones se activaron, pero no así qué grupos neuronales se activaron en dichas regiones. Esto es lo que estamos intentando analizar en este momento, mediante la realización de estudios más detallados. Nuestro principal objetivo consiste en utilizar la técnica de ECP como una herramienta tendiente a comprender los neurocircuitos referentes a las respuestas de ansiedad y pánico”, dijo De Barros Viana.

julio 11/ 2017 (FAPESP/DICYT)

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