El descubrimiento de variantes genéticas de un «freno» de la inflamación acerca a los científicos al tratamiento personalizado de pacientes con riesgo de enfermedad renal e insuficiencia renal.

Investigadores del Instituto Garvan de Investigación Médica de la Universidad de Nueva Gales del Sur (Sídney) y del Hospital Westmead descubrieron que las variantes genéticas comunes del TNFAIP3, que aumentan la inflamación en el organismo, pueden paradójicamente proteger a corto plazo a los riñones de posibles daños.

«Queríamos investigar si las diferencias hereditarias en el modo en que las personas regulan la inflamación podían conducir a mejores o peores resultados en la salud renal», explica el profesor Shane Grey, autor principal del trabajo y jefe del Laboratorio de Inmunología de Trasplantes de Garvan.

Nos centramos en el gen TNFAIP3, que produce una proteína denominada A20 que actúa como «freno» de la inflamación. Las variantes comunes del TNFAIP3 se han relacionado con enfermedades autoinmunes, pero se desconocía su papel en la enfermedad renal. Nuestro descubrimiento de que algunas variantes genéticas pueden ser protectoras contra la inflamación podría dar lugar a una sencilla prueba genética que ayude a predecir el riesgo de enfermedad renal de los pacientes.»

Efecto protector inesperado de una variante proinflamatoria

La lesión renal aguda es un deterioro súbito y rápido de la función renal causado en parte por la inflamación. Es un importante factor de riesgo de progresión a enfermedad renal crónica. En la actualidad, las opciones de tratamiento de la lesión renal aguda son limitadas y existen herramientas imprecisas para predecir quién corre más riesgo de sufrir una recuperación deficiente o insuficiencia renal.

El equipo investigó primero cómo influyen las distintas variantes del TNFAIP3 en la función de A20, hallando una serie de variantes raras que reducían su efecto antiinflamatorio. A continuación, probaron los efectos de una de las variantes que promueve la inflamación durante la lesión renal en un modelo de ratón.

«A pesar de aumentar la inflamación, esta variante rara protegió sorprendentemente a los riñones de la lesión. Descubrimos que esta protección se debía a otra de las funciones de A20: impedir que las células se autodestruyan», afirma la profesora Natasha Rogers, nefróloga y jefa de Trasplantes del Hospital Westmead, que codirigió el estudio.

El estudio indica que las variantes ‘calientes’ del TNFAIP3 pueden alterar el resultado de la lesión renal, y lo hacen a través de efectos complejos sobre la inflamación y la supervivencia celular, según Natasha Rogers.

Según el profesor Grey, el estudio permite un acercamiento al diagnóstico de precisión y tratamiento a medida de la lesión renal aguda. Podría dar lugar a una sencilla prueba genética que permitiera a los médicos determinar si un individuo es portador de una versión «caliente» del gen de control de la inflamación, lo que daría a las familias una mayor certeza sobre sus factores de riesgo. Al comprender mejor cómo influyen las variantes del gen TNFAIP3 en la salud renal podríamos ser capaces de determinar la mejor manera de controlar la condición de un paciente en función de su variante de TNFAIP3, y personalizar las intervenciones para impulsar su recuperación renal y su salud a largo plazo.

Los resultados se publican en la revista Kidney International.

Abril 24/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Diseases, Conditions, Syndromes https://medicalxpress.com/news/2023-04-inflammation-gene-reveal-outcomes-kidney.html Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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El estudio de fase I de la terapia dirigida a CD70 ALLO-316 representa un progreso en la adaptación de terapias celulares para tumores sólidos.

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico alogénico (CAR) dirigida a CD70, ALLO-316, ha demostrado tasas de respuesta alentadoras y de control de la enfermedad en pacientes con carcinoma metastásico de células renales de células claras (ccRCC), según los resultados de un ensayo de fase I dirigido por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Estados Unidos, y presentado hoy en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) .

El ensayo Traverse, aún en curso, dirigido por Samer Srour, profesor asistente de Stem Cell Transplantation & Cellular Therapy, es el primer estudio en humanos que evalúa ALLO-316 en pacientes con ccRCC metastásico que fallaron tanto con inhibidores del punto de control como con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI).

En 17 pacientes, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 18% y la de control de la enfermedad (DCR) del 82%. Para nueve pacientes con enfermedad CD70+ confirmada, la respuesta objetiva fue del 33% con una DCR del 100%.

Según Srour , «a medida que continuamos determinando la dosis apropiada de ALLO-316 para los pacientes, nuestros resultados demuestran no solo un perfil de seguridad manejable sino también una actividad antitumoral muy alentadora». En este ensayo, se ha utilizado un producto de células CAR T alogénico ‘listo para usar’ que ofrece un beneficio adicional a los pacientes: este nuevo tratamiento puede llegar mucho más rápidamente.

ALLO-316 está diseñado genéticamente para dirigirse a CD70, que se expresa en una variedad de cánceres de tumores sólidos y se expresa altamente en ccRCC, un subtipo de cáncer de riñón . Para reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), el receptor de células T alfa también se interrumpió de las células ALLO-316. Además, se eliminó el gen CD52 para permitir el uso de ALLO-647, un anticuerpo monoclonal anti-CD52 que agota las células T del huésped y mejora la persistencia de las células CAR T alogénicas.

Seguridad y eficacia

A partir de noviembre de 2022, 18 pacientes con ccRCC metastásico se inscribieron en

este ensayo clínico multicéntrico de un solo brazo que evaluó la seguridad y la eficacia preliminar de ALLO-316. Diecisiete pacientes recibieron una infusión de ALLO-316. La mediana de edad de los participantes fue de 63 años y el 82% eran hombres. Los pacientes debían tener un tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario y TKI.

Hasta ahora, los pacientes han recibido ALLO-316 en dosis crecientes de 40-120 X 10 6 células CAR T. El estudio permite dosis de hasta 240 millones de células. Los pacientes recibieron una infusión de ALLO-316 48 horas después del acondicionamiento para el agotamiento de los linfocitos con fludarabina/ciclofosfamida, con o sin ALLO-647.

En general, el tratamiento tenía un perfil de seguridad manejable. Once pacientes (65%) experimentaron el síndrome de liberación de citocinas. No se observaron casos de GVHD o síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) en el estudio. Aún no se ha alcanzado la dosis máxima tolerada.

Según Srour, «sabemos que la terapia con células CART es efectiva en pacientes con cánceres hematológicos, con varias indicaciones aprobadas por la FDA. Por lo tanto, estamos adaptando esta misma estrategia para pacientes con cánceres de tumores sólidos, dijo Srour, quien subraya que los investigadores esperan la evaluación continua de los datos a medida que «continuamos aprendiendo sobre este nuevo enfoque de terapia de células T con CAR en este subgrupo de pacientes.

En estos momentos, el equipo continúa optimizando el acondicionamiento y determinando la dosis adecuada para el ensayo de fase II. Además, el ensayo sigue reclutando pacientes con tumores CD70+.

Abril 18/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Primer estudio en humanos que evalúa este abordaje. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Se ha logrado un avance que podría evitar que determinados enfermos renales avancen hacia la insuficiencia renal.
Investigadores de la Universidad de Bristol (Reino Unido) han logrado un avance que podría evitar que determinados enfermos renales avancen hacia la insuficiencia renal. Con financiación de la organización benéfica Kidney Research UK, los profesores Moin Saleem y Gavin Welsh, de la Facultad de Medicina de Bristol, y su equipo han identificado una nueva vía de tratamiento para pacientes con síndrome nefrótico no genético (idiopático), dirigida a un factor aún desconocido que provoca la progresión hacia la insuficiencia renal.
El síndrome nefrótico es una afección renal que hace que los órganos pierdan proteínas en la orina. Esto se debe a fallos en el sistema de filtración del riñón y, en algunos casos, puede llevar al paciente a desarrollar insuficiencia renal. Aunque se trata de una enfermedad poco frecuente, afecta a unas 10.000 personas al año en el Reino Unido y la mayoría de los casos están relacionados con causas no genéticas. El impacto que tiene en los pacientes, muchos de los cuales son niños, puede ser devastador.
Los científicos de Bristol sabían que podría haber uno o más factores en la sangre (sustancia que participa en una reacción biológica dentro del organismo) que provocaran el fallo de los riñones de los pacientes con síndrome nefrótico, pero hasta ahora no habían podido averiguar exactamente cuáles podían ser. Sin embargo, el equipo probó un enfoque diferente para identificar cómo funcionaba el factor e intentar evitar su activación.
Utilizando plasma sanguíneo de pacientes con síndrome nefrótico tratados con diálisis, el equipo de Bristol quería confirmar si un receptor (una sustancia molecular que provoca un efecto específico en la célula) conocido como PAR-1 funcionaba en conjunción con el factor desconocido.
El doctor May utilizó el plasma de los pacientes y, por separado, un activador de PAR-1 para investigar sus efectos en las células renales en el laboratorio. Ambos tratamientos provocaron trastornos en las células renales. Una vez confirmada la relación entre el PAR-1 y el factor desconocido, sus resultados sugieren que los medicamentos para bloquear el receptor podrían ser una opción viable.
Los esteroides son actualmente el tratamiento más eficaz para el síndrome nefrótico, pero tienen efectos secundarios desagradables y no funcionan igual de bien en todos los pacientes. Además, con el factor desconocido circulando por la sangre del paciente, un trasplante puede ofrecer cierto respiro, pero la enfermedad suele reaparecer y dañar el nuevo riñón, a veces casi instantáneamente. Este descubrimiento podría revolucionar las opciones de tratamiento de los pacientes con síndrome nefrótico y ofrece la posibilidad de erradicar el uso de esteroides y hacer del trasplante una opción más viable.
«Los investigadores han hecho muchos intentos por identificar el factor desconocido que da lugar al síndrome nefrótico, con escaso éxito. Sabíamos que uno o más factores estaban presentes en la sangre y si pudiéramos identificar cómo funciona en los enfermos renales, podríamos crear una vía clara para tratarlos y, en última instancia, frenar su progresión hacia la insuficiencia renal», ha indicado Carl May.
El uso de tratamientos anti-PAR-1 no sólo erradicaría la necesidad de esteroides, sino que también permitiría que el trasplante fuera un tratamiento más beneficioso, ya que los riñones recién trasplantados ya no serían tan susceptibles a los efectos del factor desconocido.
Si se confirma la seguridad de estos tratamientos, en los próximos años los pacientes con síndrome nefrótico podrían dejar de tomar corticoides y recibir nuevos tratamientos.
Abril 17/2023 (IMmédico) – Tomado de Noticias Equipo Hospitalario. Copyright 2023: Publimas Digital.

El 85 por ciento de los pacientes que precisan diálisis jamás estarán entre los 4 000 que integran la lista de espera para recibir un trasplante, de modo que vivir, para ellos, es sinónimo de estar atado a una máquina. Read more

 Un estudio científico demostró que existe un nexo entre las enfermedades renales y el desarrollo de trastornos cognitivos, informó  una fuente especializada.

Según la Sociedad Americana de Nefrología, el trabajo con la albuminuria (un marcador de enfermedad renal) se asoció con signos de accidente cerebrovascular silencioso, y los pacientes tenían un mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo leve o demencia. Read more

La Agencia Europea del Medicamento (EMA), ha advertido de que el uso prolongado de los fármacos que combinan ibuprofeno y codeína, indicados para tratar el dolor, provoca daños renales y gastrointestinales graves, e incluso ha alertado de varias muertes por esta causa. Read more