Las terapias dirigidas con anticuerpos monoclonales inmunoconjugados son un avance muy importante de los últimos años en el cáncer de mama HER2-positivo. Una de las novedades más recientes es la extensión de esta estrategia a un nuevo subtipo terapéutico, los tumores HER2 low.

La reciente celebración en Sevilla del Simposio Internacional de Geicam, grupo español de investigación en cáncer de mama constituido por más de 900 expertos de más de 200 centros, ha servido para anticipar los avances que pueden llegar en los próximos años, a partir de las estrategias y productos más prometedores en desarrollo.

Los anticuerpos conjugados (ADC) actúan como bombas inteligentes contra las células tumorales del cáncer de mama, lo que supone «un avance muy importante» para pacientes con este tumor, especialmente en enfermedad metastásica, según explica Emilio Alba, director de la UGCI de Oncología Médica de los Hospitales Regional y Clínico de Málaga.

Liberación muy selectiva

Los ADC se componen de tres elementos: un anticuerpo monoclonal, un fármaco citotóxico y un conector químico que los une para llevar el agente citotóxico a la célula diana, «de modo que transportan de forma muy selectiva la quimioterapia a las células tumorales que expresan un determinado receptor para ese anticuerpo», señala Ángel Guerrero, oncólogo del Instituto Valenciano de Oncología (IVO).

Así se logra descargar sobre el tumor una concentración elevada del quimioterápico, preservando las células sanas, añade Alba.

Los ADC han demostrado un impacto significativo en la mejora de los resultados en el subtipo HER2-positivo. Este tipo de cáncer, que está relacionado con la amplificación del gen HER2, representa aproximadamente el 15% del total de casos de cáncer de mama.

Uno de estos ADC es trastuzumab deruxtecan ligado a exatecan, un inhibidor de topoisomerasa con el que se mejoran los resultados frente a terapia convencional en cáncer de mama HER2-positivo «en pacientes resistentes a las terapias convencionales», indica Emilio Alba. «Estamos viendo respuestas mantenidas a las que no estábamos acostumbrados, con un incremento de la supervivencia global», añade Guerrero.

En estos casos, la respuesta con el anticuerpo conjugado es superior a la del anticuerpo simple trastuzumab más quimioterapia convencional, y cuyos resultados durante años han sido superiores al estándar de entonces.

Otra reciente novedad es la aprobación de trastuzumab deruxtecan también para tumores denominados HER2 low, un subgrupo terapéutico recientemente definido, caracterizado por presentar niveles bajos de expresión de la proteína HER2, lo que no permite clasificarlos como HER2-positivos. En este subtipo, trastuzumab más deruxtecan consigue resultados no tan llamativos como en los tumores que sobrexpresan claramente el marcador HER2 contra el que va dirigido, pero sí superiores a la quimioterapia convencional, «con lo que puede ser una alternativa a esta cuando se han agotado las opciones de hormonoterapia», explica Guerrero.

Opción para los triple negativos

Otro anticuerpo inmunoconjugado ya aprobado es sacituzumab govitecan, un anti-Trop-2, ligado también a un inhibidor de topoisomerasa y que está dando buenos resultados en tumores triple negativos, que constituyen el 15% de los tumores de mama. «En pacientes pretratadas y en segunda línea, los resultados son mejores que con cualquier otro tratamiento».

Actualmente, hay varios ensayos en marcha para estudiar los beneficios de los anticuerpos conjugados en estadios más iniciales de la enfermedad y los expertos están convencidos de que los resultados serán positivos, «y los podremos ir incorporando en tramos más tempranos», señala Guerrero. Además, se estudian nuevos anticuerpos monoclonales conjugados que pueden remover el abordaje del cáncer de mama en los próximos años.

Por otra parte, se ha analizado el papel de los biomarcadores en el contexto de las terapias dirigidas, entre los que se encuentran los ya clásicos -el receptor estrogénico, el receptor de progesterona y el HER2- y a los que se están incorporando algunos más recientes, como la mutación en PI3K, que permite seleccionar a pacientes candidatas a terapia específica frente a este receptor, explica Alba.

Otro biomarcador es la mutación del receptor estrogénico ESR1 que confiere resistencia al tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa, de modo que las pacientes que presentan esta mutación serían candidatas a tratamiento alternativo con nuevos fármacos que degradan el receptor estrogénico, indica este especialista.

Estratificar el riesgo

Grandes expectativas despierta también la biopsia líquida para estratificar el riesgo de las pacientes, actuar antes de que se manifiesten algunos síntomas y evaluar la eficacia de las terapias implementadas.

Junto a los inmunoanticuerpos, el grupo de fármacos que más alegrías está dando en el abordaje del cáncer de mama son los inhibidores de CDK4/6 que, según dos estudios recientes, pueden jugar un papel importante no solo en el abordaje del cáncer metastásico sino también en estadios más iniciales.

Estos fármacos se están ensayando en el tratamiento de tumores luminales, es decir, que presentan receptores de estrógenos pero no receptores de HER2, para prevenir recidivas, según explica Miguel Martín, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, y presidente de Geicam.

Uno de estos fármacos es abemaciclib, que ha demostrado en ensayos «una disminución importante del riesgo de recaída en pacientes con ganglios axilares positivos en un número de cuatro o más o bien un número inferior pero con otras características adicionales de agresividad en el tumor, añadido a tratamiento quirúrgico y terapia hormonal, en comparación con el grupo que no recibió este inhibidor de CDK4/6″, añade.

Otro compuesto en ensayo es ribociclib, probado en pacientes con un riesgo menor y, según los datos ofrecidos hasta ahora, con resultados positivos. «Habrá que ver cuando se presenten los resultados concretos si son superiores, similares o inferiores a ademaciclib», afirma Martín, quien destaca la expectativa despertada por ambos fármacos para intentar reducir el riesgo de recaída en enfermas luminales de alto riesgo, que actualmente se sitúa entre el 30 y el 40% en pacientes que reciben quimioterapia y terapia hormonal estándar.

Abril 30/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología-cáncer de mama  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

El uso de linfocitos obtenidos del paciente para potenciar su capacidad de lucha contra el cáncer ha irrumpido con éxito en el tratamiento de ciertas neoplasias de la sangre con las células CAR-T, éxito cuya replicación se busca en los tumores sólidos con estrategias como las que utilizan los llamados linfocitos infiltrantes de tumor (TIL).

El trabajo de un grupo de investigadores del Cima Universidad de Navarra, en colaboración con científicos del Instituto de Biología y Medicina Experimental de Buenos Aires (Ibyme-Conicet), en Argentina, aporta una nueva pista para que este tipo de modalidades de inmunoterapia celular alcance nuevas cotas de eficacia.

En un trabajo que acaba de publicarse en Cell Reports Medicine, estos científicos han demostrado en modelo experimental que la potencia antitumoral de los linfocitos crece cuando se les modifica mediante ARN mensajeros para que generen dos moléculas específicas a la vez.

“En este trabajo hemos demostrado que los resultados terapéuticos de esta inmunoterapia aumentan notablemente si los linfocitos están transferidos mediante ARN mensajeros (mARNs) para que produzcan simultáneamente IL12 e IL18. Esta combinación sinérgica aumenta la eficacia antitumoral”, apunta Ignacio Melero, codirector del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cima, integrado en el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, y autor senior del estudio.

Además, el estudio confirma que la terapia mediante transferencia de linfocitos es más eficaz si se administra por vía intratumoral y repetidamente.

Una de las novedades de este estudio es que descubre tres mecanismos moleculares que determinan el fuerte efecto sinérgico y que, además, explican su potente eficacia.

Uno de ellos, desvelado en colaboración con Gabriel Rabinovich -referente internacional en la aplicación de la glicobiología a la inmunoterapia- y Karina Mariño, es la capacidad de las células para adquirir unos ligandos que les vinculan con más eficiencia a las células que conforman los vasos sanguíneos tumorales.

“Este proceso permite que los linfocitos migren con mayor eficacia al interior de las metástasis tumorales a las que así pueden reconocer y destruir. El mecanismo viene determinado por la presencia de azúcares modificados en las proteínas de membrana del linfocito, que actúan como ligandos para receptores de las células de la superficie de los vasos sanguíneos del tumor”, apunta Irene Olivera, investigadora del Cima y primera firmante del estudio.

Abril 30/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – En modelo animal Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Lavarse las manos con jabón puede reducir hasta en un 17% los casos de infección respiratoria aguda (IRA) en los países de renta baja y media (PRMB), según una revisión publicada en The Lancet.

Estos resultados, procedentes de uno de los mayores metaanálisis conocidos hasta la fecha sobre este tema, ponen de relieve lo que el equipo de investigadores denomina una «oportunidad perdida» para reducir la carga de las enfermedades respiratorias.

Las IRA son infecciones de las vías respiratorias por virus o bacterias que afectan a la respiración. Pueden clasificarse en dos tipos, superiores (URI) o inferiores (LRI), según la localización de la infección por encima o por debajo de la laringe, respectivamente. Ejemplos de IRA son el resfriado común, la gripe y la neumonía.

Recientemente, el virus SARS-CoV-2 (responsable del COVID-19, una IRA) llevó a los gobiernos de todo el mundo a recomendar medidas de salud pública, entre ellas el lavado de manos con jabón, para combatir la infección.

Aunque el COVID-19 ha suscitado una atención sin precedentes, las IRA endémicas siguen siendo una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. A nivel mundial, las IRA son responsables de hasta 2,5 millones de muertes en 2019; con más del 80% de estas muertes ocurriendo en países de ingresos bajos y medios.

Los metaanálisis anteriores investigaron el impacto del lavado de manos con jabón en las IRA, pero los análisis han tenido un alcance limitado (incluyendo solo ciertos diseños de estudio), rara vez se han centrado en los PIBM, donde la carga es mayor, o solo han examinado las IRA virales.

En esta revisión, el equipo -formado por miembros de la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM), así como de la Organización Mundial de la Salud y otras universidades- analizó 26 estudios que investigaban el impacto de las intervenciones que promueven el lavado de manos con jabón en entornos domésticos, escolares o de atención infantil en los PIBM sobre la morbilidad de las IRA.

Estos estudios incluyeron un total de 160.000 participantes de toda Asia, África y América Latina entre principios de la década de 2000 y mayo de 2021, y las intervenciones elegibles iban desde la provisión de instalaciones y productos adecuados hasta la promoción de su uso a través de campañas en los medios de comunicación o visitas puerta a puerta.

En general, las intervenciones que promovían el lavado de manos con jabón fueron responsables de reducir la morbilidad, o carga, de las IRA en un 17% en comparación con los casos en los que no se intervino en el lavado de manos. Desglosadas por tipo de IRA, las intervenciones redujeron la carga de IRA en un 22% y de IRA en un 26%, aunque el equipo no encontró pruebas de su efecto sobre la gripe confirmada mediante pruebas.

Los autores subrayan que estos resultados demuestran la importancia de promover más ampliamente las medidas de lavado de manos para ayudar a reducir la carga de las IRA en los PIBM más allá del contexto pandémico. Aunque los autores sólo investigaron los PIBM, al tener en cuenta las estimaciones mundiales anteriores predicen que sus resultados también son aplicables a los países de ingresos altos.

El autor principal, el Dr. Ian Ross, del LSHTM, declaró: «En la actualidad, la ONU calcula que 1.800 millones de personas carecen de acceso a un grifo de agua en su casa o jardín. Nuestros resultados muestran lo que podría lograrse con una acción gubernamental sostenida para promover el lavado de manos y garantizar el acceso universal a la infraestructura subyacente de suministro de agua y jabón.»

Abril 28/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Diseases, Conditions, Syndromes – Health  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

El MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas y Generate:Biomedicines han anunciado hoy una colaboración estratégica para descubrir y desarrollar conjuntamente tratamientos proteicos para hasta cinco dianas oncológicas en cánceres avanzados, incluido el cáncer de pulmón microcítico y no microcítico.

En virtud del acuerdo de codesarrollo y comercialización, el MD Anderson y Generate:Biomedicines contribuirán cada uno a crear terapias optimizadas, potencialmente las mejores de su clase, que puedan avanzar rápidamente hacia ensayos clínicos de prueba de concepto. El acuerdo combina las capacidades integradas de aprendizaje automático de Generate:Biomedicines y las capacidades experimentales/de laboratorio húmedo -que son impulsadas por The Generate Platform- con la experiencia en investigación clínica del MD Anderson y las capacidades de investigación traslacional y desarrollo de fármacos de la plataforma Translational Research to AdvanCe Therapeutics and Innovation in Oncology (TRACTION).

«Junto con Generate:Biomedicines, nuestro objetivo es aprovechar los rápidos avances en IA generativa para desarrollar nuevos medicamentos diseñados específicamente para aquellos que no se benefician de los tratamientos existentes o que tienen cánceres resistentes a los medicamentos que requieren nuevas opciones», dijo Timothy Heffernan, Ph.D., vicepresidente de Investigación Oncológica de TRACTION en el MD Anderson. «Al unir la Plataforma Generate con nuestro enfoque integrado de investigación traslacional y desarrollo de fármacos, esperamos escalar con éxito el descubrimiento y desarrollo de fármacos de una manera que ha eludido los métodos tradicionales de ensayo y error.»

Aprovechando la escalabilidad de la Plataforma Generate, los investigadores de TRACTION y de toda la empresa de investigación del MD Anderson acelerarán el ritmo de desarrollo de fármacos e informarán sobre la traslación clínica. TRACTION es un componente central de la división Therapeutics Discovery del MD Anderson que despliega un motor de biología traslacional totalmente integrado para superar los retos tradicionales en el descubrimiento de fármacos oncológicos.

«Nuestra colaboración con el MD Anderson es una encarnación de la investigación innovadora y cooperativa destinada a maximizar el impacto clínico de las nuevas terapias en oncología», dijo el director médico de Generate:Biomedicines, Alex Snyder, M.D. «Juntos, nuestro objetivo es desplegar una tecnología disruptiva que nos permitirá reimaginar completamente la forma en que identificamos y perseguimos objetivos terapéuticos, con el objetivo de crear nuevas terapias para los pacientes más rápido que nunca.»

Según los términos del acuerdo, Generate:Biomedicines y MD Anderson compartirán los gastos de investigación y desarrollo, así como los fondos generados a través de la comercialización de los productos que surjan de la colaboración. Las organizaciones también prevén que el MD Anderson actúe como centro y recomiende investigadores principales para los ensayos clínicos de fase I y II de cualquier candidato a producto terapéutico desarrollado conjuntamente.

Abril 27/2023 (EurekaAlert!) – Tomado de NEWS RELEASE  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS).

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En un descubrimiento que podría mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer de vejiga, científicos de Northwestern Medicine han desarrollado una prueba de firma de biomarcadores para predecir qué tumores responderán a la inmunoterapia.

Los fármacos de inmunoterapia de punto de control, que activan el sistema inmunitario del organismo para que reconozca un tumor, sólo son eficaces en un 20% de los casos de cáncer de vejiga. Pero los clínicos desconocen qué pacientes se beneficiarán y por qué no son más eficaces para todos.

En el nuevo estudio -con múltiples colaboradores internacionales- los investigadores de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern identificaron tres tipos de tumores que podrían responder a la inmunoterapia y dos que no. Mediante una combinación de perfiles de expresión génica, mutaciones y proteómica espacial, los científicos también analizaron los cánceres que no respondían para identificar posibles nuevos fármacos y terapias que pudieran utilizarse para hacerlos sensibles a la inmunoterapia.

El estudio se publicará el 27 de abril en Nature Communications.

El cáncer de vejiga, suele ser letal y no ha experimentado mejoras en la supervivencia en los últimos 30 años.

«La inmunoterapia ha cambiado la forma de tratar el cáncer de vejiga, pero tiene importantes limitaciones, ya que la mayoría de los pacientes no responden al tratamiento», afirma el Dr. Joshua Meeks, investigador principal, profesor asociado de urología en Feinberg y urólogo de Northwestern Medicine. «A miles de pacientes se les extirpa la vejiga cada año, y tratar a estos pacientes con inmunoterapia podría mejorar la supervivencia y aumentar potencialmente sus posibilidades de conservar la vejiga en lugar de extirpársela quirúrgicamente».

En este estudio, los investigadores comenzaron con un ensayo de fase II de 82 pacientes tratados con Keytruda (una inmunoterapia) antes de la extirpación de la vejiga. Se trataba de un ensayo único que evaluaba el perfil de expresión génica antes y después de Keytruda, con la capacidad de medir completamente la respuesta a Keytruda cuando se extirpaba la vejiga. Normalmente, Keytruda y otras inmunoterapias se utilizan en pacientes con cáncer metastásico, y los cambios biológicos que se producen en el tumor no se pueden monitorizar con biopsias tumorales. Mediante el perfil del transcriptoma, las alteraciones del ADN y los cambios espaciales que se producían en los tumores tratados con Keytruda, los investigadores pudieron identificar qué características se asociaban con la respuesta o la resistencia.

Por ejemplo, un tercio de los tumores pertenecían a un subtipo con muy pocas células inmunitarias infiltradas en el tumor, pero con una mayor expresión de la vía oncogénica regulada por FGFR3 y una nueva red reguladora de genes activados por un regulador epigenético KDM5B. Dirigiéndose al FGFR3 o al KDM5B, los investigadores podrían volver a despertar una respuesta inmunitaria. Dentro de un año se iniciarán en Northwestern Medicine ensayos clínicos con nuevas combinaciones de medicamentos e inmunoterapia para superar la resistencia inmunitaria.

Además, las conclusiones del estudio también proporcionan «un atlas genómico del cáncer más funcional», afirmó Meeks, que también es catedrático de Urología Edward Schaeffer, M.D., Ph.D. y miembro del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern. «El atlas genómico actual examina los componentes fundamentales del cáncer de vejiga, pero no describe ningún tratamiento. Eso es lo que hace significativa esta evaluación. Se trata de cómo responde el cáncer de vejiga a la inmunoterapia».

El Atlas del Genoma del Cáncer es un programa de genómica del cáncer del Instituto Nacional del Cáncer que caracterizó molecularmente más de 20.000 cánceres primarios. El autor principal de este trabajo, el Dr. A. Gordon Robertson, fue también investigador principal del atlas genómico del cáncer de vejiga.

Los hallazgos fueron el resultado de múltiples colaboraciones con grupos internacionales que podían realizar ensayos con inmunoterapia que no estaban disponibles en EE.UU. «Gracias a los esfuerzos científicos en equipo, pudimos aprovechar distintos conocimientos especializados y muestras poco comunes de ensayos clínicos para responder a preguntas importantes sobre qué pacientes responderán a la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer de vejiga», afirmó Meeks.

Los científicos de Northwestern colaboraron con investigadores clínicos principales de Italia (Dr. Andrea Necchi) y el Reino Unido (Dr. Thomas Powles.) para desarrollar un biomarcador con bioinformáticos de Canadá y Francia (Clarice Groeneveld). A continuación, los investigadores validaron este biomarcador en una tercera cohorte que trataba a pacientes de todo el mundo.

La investigación se financió principalmente con fondos del Polsky Urologic Cancer Institute del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University en el Northwestern Memorial Hospital, la AACR-Bayer Innovation and Discovery Grant, el Departamento de Defensa de EE.UU. y la Veterans Health Administration.

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Investigadores de la Universidad de Oxford (Reino Unido) han estudiado la evolución de las propiedades de resistencia a los antibióticos de los péptidos antimicrobianos (AMP). En el artículo «The evolution of colistin resistance increases bacterial resistance to host antimicrobial peptides and virulence» (La evolución de la resistencia a la colistina aumenta la resistencia bacteriana a los péptidos antimicrobianos del huésped y la virulencia), publicado en eLife, los investigadores detallan un inquietante descubrimiento sobre cómo un tipo específico de agente antimicrobiano, la colistina, podría estar entrenando a E. coli y posiblemente a otros patógenos para evadir mejor el sistema inmunitario humano.

Los péptidos antimicrobianos (AMP) son moléculas multifuncionales que se encuentran en todas las formas de vida y forman parte esencial del sistema inmunitario innato de los animales. Modulan la respuesta inmunitaria y defienden contra los patógenos invasores matando bacterias, levaduras, hongos y virus, e incluso pueden atacar a las células cancerosas. Además, son moléculas evolutivamente muy conservadas en organismos que van desde los procariotas hasta los seres humanos.

Este aspecto altamente conservado y naturalmente capacitado de los AMP es probablemente la razón por la que tienen tanto éxito en la lucha contra patógenos que de otro modo serían resistentes y la principal causa de preocupación en el estudio. Si el uso antropogénico de los AMP puede impulsar la resistencia a los AMP como tratamiento, también podría estar impulsando la evolución de la resistencia cruzada al sistema inmunitario innato de humanos y animales.

Según el Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA), la resistencia a los antimicrobianos es una amenaza mundial creciente. Aunque los antimicrobianos han sido un método de referencia para evitar la muerte por todo tipo de infecciones, su eficacia está ahora en peligro, ya que los tratamientos que antes funcionaban de forma fiable ya no lo hacen porque los microorganismos han creado resistencia a ellos.

La colistina es un AMP derivado de un bacilo bacteriano que se utilizó ampliamente en la agricultura a partir de la década de 1980. Tras un brote de E. coli resistente a la colistina en China, la práctica se prohibió en 2016. En la actualidad, la colistina se utiliza principalmente para infecciones graves resistentes a otros muchos antibióticos. Es una última línea de defensa cuando otras opciones han fallado, por lo que la evolución patógena de la resistencia a la colistina tendría consecuencias terribles. Lo que los investigadores encontraron en su estudio apunta a algo mucho peor.

Los investigadores probaron E. coli con el gen de resistencia a la colistina MCR-1 contra AMP humanos y animales y descubrieron, por término medio, que los plásmidos MCR proporcionaban una mayor resistencia a los AMP del huésped en un 62%.

En un experimento con suero sanguíneo, los investigadores hallaron altos niveles de resistencia al suero humano, lo que demuestra que MCR-1 protege eficazmente incluso contra mezclas complejas de antimicrobianos. El equipo aisló aún más el experimento con una versión de la cepa analizada que carecía de MCR-1 (mediante knockout del gen) y descubrió que se comportaba como una de tipo salvaje, señalando al gen MCR-1 resistente a la colistina como el impulsor de la resistencia.

Los resultados plantean la posibilidad de que la mayor resistencia a los AMP proporcionada por MCR-1 pueda aumentar la invasión bacteriana de los huéspedes al comprometer su inmunidad innata. Si no se controla, la pérdida de una defensa terapéutica crítica contra patógenos multirresistentes que adquieren genes resistentes a los AMP podría afectar a la capacidad de los profesionales clínicos para combatirlos eficazmente. Tal vez exista un riesgo aún mayor de que los patógenos «normales», actualmente combatidos por nuestro sistema inmunitario innato, se vuelvan inmunes a nosotros.

Abril 27/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network. 

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