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La evidencia científica está dando la razón a la hipótesis de la implicación del daño vascular, y más concretamente, del endotelio en las formas graves, y mortales, de la COVID-19. Casi a primera vista, el vínculo entre las células endoteliales y la nueva enfermedad es apreciable 
en los grupos de riesgo: mayores y personas con obesidad, hipertensión y diabetes, todos ellos factores que “se caracterizan por una disfunción vascular preexistente con un metabolismo alterado de las células endoteliales”, apuntaban en Nature Reviews Immunology.
Pero la hipótesis se confirma además en las autopsias y biopsias publicadas, que coinciden en sus hallazgos de endotelitis, rotura de la barrera endotelial y microtrombos en diferentes órganos afectados por el coronavirus. Parece que la endotelitis es una “marca de la casa” del coronavirus SARS-CoV-2, a diferencia de lo que ocurre cuando el distres respiratorio fatal aparece por el virus de la gripe, como apuntaba en The New England Journal of Medicine,
También a partir de análisis postmortem, otros médicos del Hospital Universitario de Zúrich, observaban el efecto del virus en las células endoteliales. “La endotelitis por COVID-19 podría explicar la función microcirculatoria sistémica en diferentes lechos vasculares y sus secuelas clínicas en pacientes con COVID”, escribían en The Lancet.
Una hipótesis que para ellos justificaba el uso de terapias estabilizadoras del endotelio.
Uno de esos tratamientos es el defibrotide. Desde el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB), se impulsa un ensayo multicéntrico para evaluar la eficacia de este medicamento en la reducción de la mortalidad por la COVID-19.
El fármaco es un oligonucléotido indicado en el tratamiento de la enfermedad veno-oclusiva hepática, una grave obstrucción de las venas sinusoidales hepáticas que a veces sufren pacientes trasplantados de células hematopoyéticas. El síndrome de obstrucción sinusoidal hepático aparece por el daño inflamatorio generado por las grandes dosis de quimioterapia que reciben estos enfermos, y que acaba afectando al endotelio. El defibrotide protege al endotelio como un bálsamo que impide la rotura de barrera endotelial, pero además estimula la fibrinólisis, la eliminación de coágulos.
Un patrón de la patogenia
Como explica el investigador principal de este ensayo, Jose María Moraleda, director del Grupo de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular del IMIB, la patogenia de la COVID-19 concuerda con un daño endotelial difuso, que sigue un patrón claro: endotelitis, rotura de barrera endotelial, que permite el paso de las células inmunológicas (neutrófilos y linfocitos) al tejido adyacente donde descargan diversas enzimas, y edema alveolar en pulmón (distrés respiratorio), por un lado; además, la rotura de la barrera también produce microtrombosis difusa, que genera isquemia (cardiaca, de pulmón, renal) y eventualmente fallo multiorgánico.
A eso se añade que el SARS-CoV-2 tiene como receptor en el neumocito a la enzima conversora de la angiontensina 2 (ECA-2). El endotelio está lleno de ECA. De forma que el virus infecta directamente al endotelio, produciendo endotelitis difusa. También afirma que el endotelio es “una fuente inagotable de citocinas (entre ellas la IL-6)”, lo que explica la famosa tormenta.
Moraleda recuerda que al constatar estos mecanismos en la COVID-19, tuvieron clara la hipótesis que asienta el actual ensayo: “La endotelitis es el director de orquesta de lo que pasa en los pacientes más graves de COVID-19, y la que los mata”.
En modelo experimental, los investigadores del IMIB han demostrado, se publica en Journal of Cellular and Molecular Medicine, la utilidad del potente efecto antiinflamatorio y antitrombótico del defibrotide en la enfermedad injerto contra receptor, donde también se observó el patrón de daño endotelial descrito. En este modelo murino, ha quedado además acreditado un aumento muy relevante de la supervivencia.
Los hallazgos experimentales ayudaron a sostener su hipótesis ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), que apenas tardó en aprobar este ensayo. Los investigadores del IMIB, en colaboración con un equipo multidisciplinario de clínicos e investigadores del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, de Murcia, también solicitaron con éxito la financiación de la convocatoria urgente del Fondo COVID-19, del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).
“Nos animó a realizar el estudio el hecho de que es un medicamento muy seguro y puede utilizarse en combinación con otros tratamientos”, dice el también jefe de Hematología y Terapia Celular del Hospital Virgen de la Arrixaca. El ensayo compara el defibrotide frente a placebo de forma prospectiva y aleatorizada. El tratamiento se administra en pacientes (en proporción 2:1) con COVID-19 grave que necesitan oxígeno: con o sin intubación. La pregunta que quieren contestar es si puede disminuir la mortalidad en los pacientes más graves.
“Estimamos que podría reducir en un 25 % la tasa de mortalidad, al lograr que los pacientes en estadios intermedios de la enfermedad no empeoren, evitando así la intubación. Y que los que ya están intubados, mejoren y se les pueda retirar la asistencia respiratoria mecánica”, añade.
En total seis hospitales de España participan en este trabajo, que es una rareza en el mundo. El objetivo, cuando se inició en abril, era reclutar a 120 pacientes algo que, afortunadamente, se complica por la situación epidemiológica actual. Con todo, investigadores de otros centros internacionales han mostrado interés por el trabajo.
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