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Investigadores de la Universidad de Berlín han identificado un marcador epigenético en el gen POMC relacionado con el riesgo elevado a tener sobrepeso en mujeres que abre una posibilidad terapéutica para algunos pacientes con obesidad.
Un reciente estudio ha revelado un mecanismo epigenético relacionado con el sobrepeso. Imagen: neuronas producidas a partir de células madre humanas (en rojo y verde). El gen POMC es activo en las células marcadas en naranja y en azul se muestran los núcleos celulares. Imagen: © Charité, Lara Lechner.
El sobrepeso es un factor de riesgo para numerosas enfermedades, entre ellas la diabetes o el cáncer. En su desarrollo intervienen tanto factores genéticos como ambientales, como el estilo de vida. No obstante, la suma de ambos no es suficiente para explicar todos los casos.
Diferentes estudios han planteado que los mecanismos epigenéticos, que regulan la expresión génica sin afectar a la secuencia del ADN, podrían influir también en si una persona es propensa al sobrepeso. Un reciente estudio confirma esta posibilidad, al encontrar que una modificación epigenética en el gen POMC, implicado en la regulación de la saciedad y gasto de energía, aumenta el riesgo a tener obesidad, especialmente en mujeres.
Regulación epigenética de una proteína ya relacionada con la saciedad y obesidad
El gen POMC contiene las instrucciones para producir la proteína proopiomelanocortina, que participa, entre otros procesos, en la regulación de la sensación de saciedad, a través de su participación en la ruta de señalización de la melanocortina.
En el estudio, los investigadores del equipo dirigido por Peter Kühnen, director de Departamento de Endocrinología Pediátrica de la Universidad de Berlín, analizaron la metilación del gen POMC en más de 1100 personas, para determinar su posible relación con el sobrepeso.
El equipo encontró un exceso de metilación en el gen, asociada a la obesidad, pero únicamente en las personas de sexo femenino. Estudios posteriores en células revelaron que el aumento en metilación, mecanismo epigenético que consiste en la adición de grupos metilo en determinadas secuencias del ADN, está relacionado con una reducción en la expresión del gen. No obstante, de momento se desconoce por qué este mecanismo epigenético afecta más al sobrepeso en mujeres.
“Un 44 % de aumento en el riesgo de obesidad, es más o menos el mismo efecto que se ha observado en variantes genéticas individuales”, ha señalado Kühnen, quien indica también que los factores socioeconómicos tienen mayor efecto.
La metilación del gen POMC se establece de forma temprana en el desarrollo
La siguiente cuestión que se plantearon los investigadores fue cuándo se adquiere el patrón de metilación excesiva relacionado con la obesidad y si puede intervenirse en este proceso.
A partir de aproximaciones con células madre, el equipo determinó que el patrón epigenético del gen POMC se establece de forma temprana en el desarrollo, poco después de la fecundación. Además, su adquisición no parece ser influida por nutrientes que proporcionan grupos metilo, como el ácido fólico.
“Hemos observado que el sistema de formateo del ADN es muy estable en general y las células compensan las fluctuaciones pequeñas en el suplemento de nutrientes”, ha señalado Kühnen. “Por otra parte hay indicaciones de que la variación en este formateo se desarrolla de forma aleatoria. Esto significa que no es posible -no todavía en ninguna tasa- influir externamente si una persona tiene más o menor metilación en la región POMC”.
Implicaciones terapéuticas de los resultados
Los resultados del trabajo, que conectan la metilación y reducida expresión de POMC con el desarrollo de obesidad, ofrecen también una opción terapéutica.
Los investigadores trataron a cinco personas con obesidad grave e hipermetilación de POMC (cuatro hombres y un hombre) con un fármaco que induce la activación de la ruta de señalización de la melanocortina y ha sido utilizado con éxito en pacientes con obesidad causada por mutaciones en la secuencia del gen. Tras varios meses en tratamiento los cinco pacientes experimentaron una reducción en su peso, así como un mejor control de la sensación de saciedad.
”Estos resultados muestran que, cuando el gen POMC sufre cambios epigenéticos, potencialmente puede actuarse a través de la medicación”, señala Kühnen. “Serán necesarios estudios controlados de mayor tamaño para mostrar si el tratamiento con este fármaco podría ser efectivo durante un mayor tiempo y cómo de efectivo y seguro es”, indica el investigador, quien resalta que, en cualquier caso, una medicación de este tipo debería ser una de las piezas de una estrategia de tratamiento más completa.
23 agosto 2023, Fuente: Genética Médica News
Referencia: Lechner L et al. Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment. Sci Transl Med 2023 Jul 19. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.adg1659
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg1659
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