Las técnicas de secuenciación de próxima generación (NGS) han logrado captar la presencia de ADN bacteriano en muestras quirúrgicas de artritis de cadera y rodilla en pacientes que se sometieron a una artroplastia total de articulación, según un estudio dirigido por el Dr. Javad Parvizi, del Instituto Ortopédico Rothman de la Universidad Thomas Jefferson (EEUU). La infección es una de las principales causas de insuficiencia articular en pacientes que se someten a una artroplastia articular total, aunque en muchos casos no se identifica una causa bacteriana específica.

En los últimos años, se ha generado una amplia investigación que examina el efecto de los microbiomas en la salud y las enfermedades humanas. Las potentes técnicas de NGS permiten a los investigadores encontrar evidencia de ADN bacteriano que, de otro modo, pasaría desapercibido.

Los recientes hallazgos, publicados en ´The Journal of Bone y Cirugía Articular´, se suman a un creciente cuerpo de evidencia que indica que las articulaciones nativas albergan microbios, como parte de un microbioma, aunque aún se desconoce la relevancia clínica de este descubrimiento, así como el mecanismo de colonización microbiana.

En dicho estudio, el Dr. Parvizi y su equipo obtuvieron muestras intraoperatorias de líquido sinovial, especímenes de tejido profundo e hisopos intramedulares de la cadera o la rodilla operadas de 117 pacientes que se sometieron a una artroplastia de cadera o rodilla por primera vez. Las muestras se recolectaron con estricta atención a la técnica estéril para minimizar el riesgo de contaminación bacteriana.

Cinco tipos de bacterias

A continuación, los investigadores utilizaron una plataforma NGS para analizar los tipos y la diversidad del ADN microbiano en cada muestra. El análisis de más de 800.000 «lecturas» de ADN condujo a la identificación de 361 especies diferentes de bacterias. En general, se encontró ADN bacteriano en muestras de 113 de 117 pacientes con osteoartritis de cadera o rodilla.

Los cinco tipos de bacterias más frecuentes fueron Escherichia, Cutibacterium, Staphylococcus, Acinetobacter y Pseudomonas, todos microbios comunes que causan infecciones . Los hallazgos fueron generalmente similares para los tres tipos de muestras, aunque los hisopos intramedulares mostraron una diversidad bacteriana ligeramente mayor que las muestras de líquido sinovial o tejido profundo.

Se encontró que los hallazgos del microbioma no estaban relacionados con una amplia gama de factores relacionados con el paciente, como la edad, el sexo, la raza y la comorbilidad. Sin embargo, el hospital en el que se realizó la artroplastia demostró ser un factor significativo, explicando el 18,5 % de la variación en una medida de diversidad bacteriana. Este hallazgo podría reflejar diferencias en los tipos de bacterias que se encuentran en ambientes hospitalarios o una posible contaminación intraoperatoria.

Otro factor a tener en cuenta fue el historial de inyecciones de corticosteroides, un tratamiento común para la osteoartritis de cadera y rodilla. Los resultados mostraron «abundancias diferenciales» de bacterias en pacientes con inyecciones de corticosteroides en los últimos seis meses, lo que nuevamente aumenta la posibilidad de contaminación. Sin embargo, los investigadores señalaron, al respecto, que «las especies más comunes observadas en este estudio no se encontraban entre las más comunes en estudios previos del microbioma de la piel, lo que sugiere que los perfiles microbianos detectados probablemente no se explican únicamente por la contaminación de la piel».

Este estudio se suma a un creciente cuerpo de evidencia de que las articulaciones nativas, tradicionalmente asumidas como estériles y libres de bacterias, están de alguna manera expuestas a los microbios. Los investigadores enfatizan la necesidad de realizar más estudios para evaluar la relación entre el hospital donde se trata a los pacientes y las bacterias detectadas en «entornos de microbiomas cerrados», como las articulaciones de la rodilla y la cadera.

«Estos hallazgos contribuyen a establecer la señal microbiana de referencia e identificar las variables contribuyentes en la articulación osteoartrítica, lo que será valioso como comparación en los contextos de infección y el éxito de la artroplastia a largo plazo», concluyen el Dr. Parvizi y sus coautores.

Mayo 19/2023 (IMMédico) – Tomado de Atención Primaria, I+D+I, E. Infecciosas y Microbiología, Reumatología, Medicina Interna  Copyright 2023 Copyright: Publimas Digital.

El aprendizaje automático es una rama de la IA por la que los sistemas informáticos mejoran y aprenden continuamente en función de los datos y la experiencia, algo que los biólogos están utilizando para investigar las funciones centrales de los genes.

En este sentido, investigadores de la Universidad de California en San Diego (EEUU) que investigan las secuencias de ADN que activan los genes usaron inteligencia artificial para identificar una enigmática pieza del rompecabezas relacionada con la activación de genes. Este es un proceso fundamental involucrado en el crecimiento, el desarrollo y la enfermedad. Mediante aprendizaje automático, el profesor de la Facultad de Ciencias Biológicas James T. Kadonaga y su equipo descubrieron la región promotora del núcleo (DPR) aguas abajo , un código de activación de ADN de «puerta de enlace» que está involucrado en la operación de hasta un tercio de nuestros genes.

A partir de este descubrimiento, el prof.Kadonaga y los investigadores Long Vongoc y Torrey E. Rhyne han utilizado, recientemente, el aprendizaje automático para identificar secuencias de ADN «extremas sintéticas» con funciones diseñadas específicamente en la activación de genes, tal como publican en la revista ´Genes & Development´.

Los investigadores probaron millones de diferentes secuencias de ADN a través del aprendizaje automático (IA) comparando el elemento de activación del gen DPR en humanos versus moscas de la fruta ( Drosophila ). Al usar IA, pudieron encontrar secuencias DPR raras y personalizadas que están activas en humanos pero no en moscas de la fruta y viceversa. De manera más general, este enfoque ahora podría usarse para identificar secuencias de ADN sintético con actividades que podrían ser útiles en biotecnología y medicina.

«Hemos demostrado el uso de IA para el diseño de elementos de ADN personalizados en la activación de genes. Hay innumerables aplicaciones prácticas de este enfoque basado en IA. Las secuencias de ADN extremas sintéticas pueden ser muy raras, tal vez una en un millón; si existen, podrían encontrarse mediante el uso de IA. Este método debería tener aplicaciones prácticas en biotecnología e investigación biomédica», concluyó el prof. Kadonaga.

Mayo 19/2023 (IMMédico) – Tomado de Enfermedades Raras, Oncología  Copyright 2023 Copyright: Publimas Digital.

Un estudio realizado en diversos centros italianos pone de manifiesto el potencial de bortezomib en el tratamiento del mesotelioma maligno, un tumor infrecuente y de mala prognosis. El tratamiento por vía intraperitoneal en ratones, dos veces por semana, resultó en una significativa reducción del tamaño del tumor, ya a las 4 semanas. A las 7 semanas el 50% de los animales seguía viable, en contraste con los animales control, que tuvieron que ser sacrificados debido al extremo tamaño alcanzado por el tumor. En el examen del microentorno del mesotelioma en los animales tratados, los investigadores constataron una reducción en la frecuencia de linfocitos T CD4+ infiltrados en el líquido ascítico. En esta localización, tanto esta población celular como la formada por los linfocitos T CD8+ se caracterizaron por la expresión del receptor de la interleucina-2 y, en el caso de los CD8+, por una reducción de los niveles de PD-1, diana de múltiples agentes inmunoterapéuticos.

Roberto Bei, científico de la Universidad de Roma y co-director del estudio, afirma que bortezomib también afectó la expresión del EGFR y de ErbB2, moléculas estimuladoras de la supervivencia del tumor. La baja eficacia de las terapias actualmente en uso en el mesotelioma maligno impone la necesidad de desarrollar nuevos enfoques, señala el investigador. La dependencia de la actividad del proteasoma, característica común a muchos tipos de tumores, hace suponer que inhibidores de este complejo proteico podrían tener un mayor espectro de aplicaciones, teorizan los autores. En el caso del mesotelioma, la posibilidad de tratamiento por vía intraperitoneal convertiría en irrelevante la baja distribución tisular de bortezomib, además de aumentar la efectividad del tratamiento y de reducir su toxicidad sistémica, concluye Bei.

Mayo 19/2023 (IMMédico) – Tomado de Oncología  Copyright 2023 Copyright: Publimas Digital.

Endotarget es el nombre que recibe un ambicioso proyecto europeo que estudia la relación de la microbiota intestinal con las enfermedades reumáticas. Está financiado por la Unión Europea con 8,8 millones de euros y participan 14 centros sanitarios y de investigación de ocho países, liderados desde Finlandia por la Universidad de Helsinki.

El Grupo de Patología Musculoesquelética del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS) es el representante español y con un papel protagonista que se traduce en la segunda partida económica más importante tras Helsinki. La investigación cristalizará en una nueva aplicación predictiva apoyada en la inteligencia artificial que ayude a los profesionales sanitarios a tomar soluciones, así como en el desarrollo de nuevos fármacos.

Las enfermedades reumáticas son aquellas que constituyen un problema de salud pública, con una alta morbilidad. El dolor es el síntoma común y uno de los principales motivos de la discapacidad asociada.

Endotarget busca soluciones preventivas y terapéuticas, y lo hace centrándose en la relación entre la microbiota intestinal, la permeabilidad intestinal y la endotoxemia, buscando entender su papel como impulsoras de la aparición y actividad de estas dolencias. La investigación se enfoca en la artrosis (OA), la artritis reumatoide (AR) y la espondiloartritis (SPA).

«Cuando existe un desequilibrio en la flora, fragmentos de las bacterias se pueden filtrar en el torrente sanguíneo. El sistema inmune reacciona produciendo una respuesta inflamatoria, que aboca a sufrir la enfermedad o a que pueda empeorar, aunque también depende del tipo de paciente, de la genética y de factores ambientales. Queremos averiguar qué perfil sanguíneo y que flora intestinal determinan ese tono inflamatorio sistémico de las personas que se ponen enfermas», explica Rodolfo Gómez Bahamonde, líder del equipo gallego.

Algunos grupos han identificado algunas bacterias influyentes, pero son necesarias pruebas más sólidas que tengan en cuenta distintos tipos de población. «Por eso es importante este proyecto, que recoge grandes cohortes de muestras de sangre y heces de personas geográficamente dispersas por toda Europa».

Nuevos marcadores de riesgo 

El proyecto explorará nuevos marcadores de riesgo para OA, AR y SPA mediante el uso de tecnologías ómicas de alto rendimiento. Se realizarán estudios clínicos específicos, estudios ‘in vitro’ sobre el mecanismo patológico para explorar el eje intestino-articulación, empleando cultivos de explantes de tejido y modelos de órgano en chip, y estudios de prueba de concepto de intervención de dieta, trasplante fecal y un fármaco que reduce a permeabilidad intestinal en pacientes con AR y SPA. Asimismo, se hará exploración ‘in vitro’ de nuevos fármacos o nutracéuticos potenciales para hacer frente a los efectos de la endotoxemia en los tejidos diana.

«Pensamos que va a tener una gran repercusión clínica», vaticina Gómez Bahamonde. El objetivo final no es solo conseguir fármacos eficaces sino también diseñar una herramienta predictiva que sea útil a los clínicos y, por lo tanto, a los pacientes».

La información que se acumulará en el proyecto servirá para crear un software, con el uso de inteligencia artificial, para determinar a partir de un análisis de sangre, si el paciente tiene un riesgo alto o bajo de sufrir una de estas patologías, su progresión y respuesta ante un determinado fármaco.

El equipo del IDIS analizará la sangre de al menos 1.000 personas sanas y enfermas, pero también estudiará el mecanismo a nivel articular que desencadena la enfermedad: «Queremos explicar el andamiaje por el que estos compuestos de origen bacteriano que llegan a la articulación por el torrente sanguíneo provocan la enfermedad en unos casos o el empeoramiento en otros».

Otra parte esencial de la investigación es el análisis de la flora intestinal de los pacientes que realizan otros grupos, con lo que se intenta diseñar dietas que corrijan el desequilibrio de la microbiota. Dentro del proyecto se incluyen dos ensayos clínicos. En uno se estudiará cómo funcionan en enfermedades reumáticas algunos fármacos que controlan la permeabilidad intestinal y en el segundo se probará la intervención sobre la dieta de los pacientes.

«Buscamos herramientas clínicas para que se puedan tomar decisiones basadas en datos sólidos», subraya el coordinador de equipo de Santiago. El software predictivo debe estar operativo dentro de cuatro años, fecha prevista para el final del proyecto. Los investigadores esperan que los fármacos lleguen en el corto-medio plazo.

Mayo 19/2023 (Diario Médico) – Tomado de Reumatología – Papel protagonista del Grupo de Patología Musculoesquelética del IDIS  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Un nuevo anticuerpo monoclonal restaura el correcto funcionamiento del punto de control inmunitario (immune checkpoint) en artritis reumatoide, reduciendo la actividad de la enfermedad.

Así lo demuestra un estudio multicéntrico en fase 2 que acaba de ser publicado en New England Journal of Medicine, según el cual peresolimab consigue buenos resultados iniciales en el abordaje de la artritis reumatoide, al disminuir la inflamación y la actividad de la enfermedad.

La utilización de anticuerpos monoclonales en el abordaje de una enfermedad inmunitaria como es la artritis reumatoide es algo habitual. La novedad en este ensayo, según destaca Javier Rodríguez-Carrio, profesor de Inmunología de la Universidad de Oviedo, consultado para ayudar en la interpretación del estudio, es la actuación sobre la molécula PD-1, que participa en la inhibición del sistema inmunitario.

Anteriormente, ya se habían ensayado en diversos tipos de tumores estrategias sobre esta vía de inhibición de los puntos de control inmunitario, pero su aplicación en enfermedades autoinmunes no había sido explorada hasta la fecha.

Segundo punto de control

El sistema inmunitario en condiciones normales cuenta con un segundo punto de control que desencadena la respuesta activa o efectora, “de modo que no se activa simplemente porque se detecte la presencia de una molécula, un microbio o una proteína, sino que es necesario este segundo escalón”, explica Javier Rodríguez-Carrio.

Este sistema de control puede funcionar de manera inhibitoria. La cuestión es que en enfermedades autoinmunes aunque la molécula PD-1 está presente puede no ser capaz de generar esa señalización inhibitoria.

Lo que peresolimab consigue es interaccionar con dicha molécula para activar esa respuesta inhibitoria deficiente, es decir, “logra restaurar el freno endógeno del sistema inmunitario y evitar que éste reaccione frente al propio organismo”.

El ensayo en fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo fue realizado en pacientes con artritis reumatoide moderada o grave y que habían mostrado una respuesta inadecuada a otros fármacos o desarrollado efectos secundarios severos frente a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (otros anticuerpos monoclonales) o convencionales.

Mejora de la afectación clínica

Los resultados tras 12 semanas de tratamiento fueron favorables en el grupo que recibió peresolimab, al reducir la actividad de la enfermedad, produciéndose así una mejora de la afectación clínica a nivel articular y disminuyendo la inflamación.

Aunque los datos son prometedores será necesario continuar el ensayo con un volumen más importante de pacientes y realizar un seguimiento más prolongado para comprobar que no aumenta el riesgo de aparición de neoplasias u otro tipo de efectos adversos en estos pacientes, al reducirse la actividad del sistema inmunitario.

Mayo 18/2023 (Diario Médico) – Tomado de Reumatología – Estudio en fase 2  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Según la revista Nature, Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos) han identificado la chispa molecular que activa los casos de cáncer de mama actualmente inexplicados por el modelo clásico de desarrollo del tumor.

«Hemos identificado lo que creemos que es el desencadenante molecular original que inicia una cascada que culmina en el desarrollo de tumores de mama en un subconjunto de cánceres de mama impulsados por estrógenos», afirma Peter Park, investigador principal del estudio y profesor de Informática Biomédica en el Instituto Blavatnik de la HMS.

Los investigadores señalan que hasta un tercio de los casos de cáncer de mama podrían surgir a través del mecanismo recién identificado. El estudio también demuestra que la hormona sexual estrógeno es la culpable de esta disfunción molecular porque altera directamente el ADN de una célula.

La mayoría de los cánceres de mama, aunque no todos, se alimentan de fluctuaciones hormonales. La opinión predominante sobre el papel del estrógeno en el cáncer de mama es que actúa como catalizador del crecimiento del cáncer porque estimula la división y proliferación del tejido mamario, un proceso que conlleva el riesgo de mutaciones cancerígenas. El nuevo trabajo, sin embargo, demuestra que el estrógeno causa estragos de una forma mucho más directa.

«Nuestro trabajo demuestra que el estrógeno puede inducir directamente reordenamientos genómicos que conducen al cáncer, por lo que su papel en el desarrollo del cáncer de mama es a la vez el de un catalizador y una causa», señala el primer autor del estudio Jake Lee, un exbecario de investigación en el laboratorio de Park que ahora es becario de oncología médica en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Aunque el trabajo no tiene implicaciones terapéuticas inmediatas, podría servir de base para el diseño de pruebas de seguimiento de la respuesta al tratamiento y ayudar a los médicos a detectar la reaparición de tumores en pacientes con antecedentes de determinados cánceres de mama.

Ya se sabe que el estrógeno estimula el crecimiento del cáncer de mama al favorecer la proliferación de las células mamarias. Sin embargo, las nuevas observaciones arrojan una luz diferente sobre esta hormona.

Muestran que el estrógeno es un personaje más central en la génesis del cáncer porque altera directamente el modo en que las células reparan su ADN.

Los hallazgos sugieren que los fármacos supresores de estrógenos como el tamoxifeno -que suelen administrarse a pacientes con cáncer de mama para prevenir la recidiva de la enfermedad- actúan de una manera más directa que la simple reducción de la proliferación de las células mamarias.

«A la luz de nuestros resultados, proponemos que estos fármacos también pueden impedir que el estrógeno inicie reordenamientos genómicos cancerígenos en las células, además de suprimir la proliferación celular mamaria», afirma Lee.

El estudio podría mejorar las pruebas de detección del cáncer de mama. Por ejemplo, la detección de la huella genómica del reordenamiento cromosómico podría alertar a los oncólogos de que la enfermedad de una paciente está reapareciendo, señaló Lee.

Un método similar de seguimiento de la recaída de la enfermedad y la respuesta al tratamiento ya se utiliza ampliamente en cánceres que albergan translocaciones cromosómicas críticas, como ciertos tipos de leucemias.

En términos más generales, el trabajo subraya el valor de la secuenciación del ADN y el análisis minucioso de los datos para profundizar en la biología del desarrollo del cáncer, señalan los investigadores.

«Todo empezó con una simple observación. Nos dimos cuenta de que el complejo patrón de mutaciones que vemos en los datos de secuenciación del genoma no puede explicarse con el modelo de los libros de texto –recuerda Park–. puede resultar ser una pieza que faltaba desde hace tiempo en el rompecabezas del cáncer de mama, Pero ahora que hemos encajado el rompecabezas, todos los patrones tienen sentido a la luz del nuevo modelo. Esto es inmensamente gratificante».

Mayo 18/2023 (IMMédico) – Tomado de Obstetricia y Ginecología, Oncología  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.