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Discernir entre un deterioro cognitivo propio de la edad o derivado de la enfermedad de Alzheimer (EA) es clave para el manejo en síndrome de Down.
La enfermedad de Alzheimer se ha convertido en el principal problema médico en adultos con síndrome de Down. Debido a la alteración cromosómica y al aumento de la esperanza de vida de esta población, existe un riesgo de más del 90 % de desarrollar demencia a lo largo de su vida.
El nexo de unión entre el Down y el alzhéimer es justamente la triplicación del cromosoma 21. Además de causar el síndrome de Down, en este cromosoma está el gen de la proteína precursora de amiloide que es el responsable de la síntesis del amiloide, una de las marcas fisiopatológicas de la enfermedad de Alzheimer.
Por tanto, «estas personas, a lo largo de toda su vida, van produciendo y acumulando mucho más amiloide en sus cerebros que las personas sin síndrome de Down. Todo el mundo, la población general también, generamos este amiloide. Lo que ocurre es que hay mecanismos de limpieza o depuración de este amiloide y lo que no está claro es si las personas con síndrome de Down, además de producir más, tienen estos mecanismos de limpieza de amiloide disfuncionales», indica Laura Videla, investigadora del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau-IIB Sant Pau y de la Fundación Catalana de Síndrome de Down (FCSD), ambos en Barcelona, que junto a Juan Fortea, responsable de la Unidad de Alzheimer-Down en la misma institución, han dirigido un trabajo que describe el riesgo de desarrollar los síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer con el tiempo y la influencia de la edad desde la fase preclínica, así como el progresivo deterioro cognitivo asociado.
Los hallazgos, que publica JAMA Network Open, refuerzan la importancia de desarrollar planes de salud específicos y hacer un seguimiento de las personas con síndrome de Down para evaluar su rendimiento cognitivo antes de cuarta década de la vida.
Perfiles de deterioro
Según Videla, la importancia de evaluar el rendimiento cognitivo antes de los 40 años radica en que se ha descrito, también en el trabajo de este equipo, que «a partir de los 35 años empieza a disminuir el rendimiento cognitivo y es de máxima importancia detectar si el perfil del deterioro cognitivo es ‘normal’’-porque no sabemos tampoco si el proceso de envejecimiento es normal en ellos-, o están empezando un deterioro cognitivo por la enfermedad de Alzheimer.
A su juicio, en caso establecer el diagnóstico de EA, hay que instalar un tratamiento adecuado y realizar el seguimiento clínico y neuropsicológico para ir monitorizando la enfermedad.
«El síntoma principal de la EA en la población general, y probablemente también en el síndrome de Down, es la pérdida de memoria. Pero, en fases más avanzadas pueden ir apareciendo otras sintomatologías afectivas, conductuales, e incluso epilepsia, por lo que es importante llevar a cabo un buen manejo clínico y administrar un tratamiento adecuado. Existe una prevalencia significativa de epilepsia de la mano de la enfermedad de Alzheimer, fenómeno que también debe ser tratado porque puede agravar el cuadro de deterioro».
Los investigadores examinaron la progresión clínica de una cohorte de 632 adultos con síndrome de Down. En la primera evaluación se incluyeron un total de 436 individuos con síndrome de Down sin síntomas clínicos de alzhéimer, 69 pacientes con enfermedad de Alzheimer en fase prodrómica, es decir, con deterioro cognitivo, pero sin interferencia funcional, y 127 con demencia por enfermedad Alzheimer.
A los 5 años de seguimiento se pudo comprobar que el 17 % del total de los participantes asintomáticos habían progresado a fases sintomáticas de la enfermedad (prodrómica o demencia).
Al estudiar la influencia de la edad en la fase asintomática del alzhéimer, observaron que la progresión a fases sintomáticas antes de los 40 años era prácticamente nula, pero que aumentaba progresivamente hasta tasas de casi el 60 % en los mayores de 50 años. Sin embargo, esta relación con la edad no se observó en el grupo de pacientes con una enfermedad de Alzheimer prodrómica, que progresaron hacia la fase de demencia, independientemente de la edad.
Fases asintomática y prodrómica
«Entre los pacientes que al inicio del estudio estaban en la fase prodrómica de la enfermedad, se pudo comprobar que la mitad de ellos habían progresado a demencia a los dos años de seguimiento y, a los 5 años, prácticamente todos», señala la investigadora.
Estas estimaciones del riesgo de progresión son datos importantes a tener en cuenta de cara al diseño de planes de salud específicos para adultos con síndrome de Down y para el diseño de ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer. Los datos refuerzan la hipótesis de que estos pacientes no se deterioran por la edad, sino por el propio alzhéimer: ahora se sabe que en las fases asintomáticas sí que importa la edad, pero en las prodrómicas no.
Videla explica que la edad sí es un factor de riesgo para el desarrollo de la clínica del alzhéimer. Pero, lo que causa el alzhéimer es la triplicación del cromosoma. «Lo que ocurre es que la edad, a medida que estas personas se van haciendo mayores, es el principal factor de riesgo para que desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer, que son la fase prodrómica y finalmente la demencia».
Este hecho es, precisamente, lo que han evidenciado los autores del estudio: «cuando ya están en una fase prodrómica, la edad ya no es un factor de riesgo para que desarrollen la demencia, sino que el propio curso de la enfermedad es el que va a tirar de ello u otros factores de riesgo. La edad deja de tener ya tanta relevancia».
Explica además que hay otro factor de riesgo que también existe en la población general que es el gen del ApoE. «Un artículo publicado también en JAMA sobre el ApoE-4 en personas con síndrome de Down lo señala, pero es un factor de riesgo de la población general, no solo del Down. Lo que se ha visto es que la las personas con este síndrome que tiene el alelo 4 de este gen desarrollan la enfermedad y llegan a fase de demencia un poquito antes».
Las personas con síndrome de Down tienen una discapacidad intelectual de base que puede ser leve, moderada, grave o profunda. Se sabe, además, que a partir de los 35-40 años de edad el rendimiento cognitivo de estos pacientes comienza a descender.
En este punto, es esencial realizar un diagnóstico diferencial porque también puede existir deterioro cognitivo no asociado al alzhéimer. «De hecho, el diagnóstico diferencial es una de los primeros abordajes que se tienen que realizar antes de ‘poner la etiqueta’ de alzhéimer o de administrar un tratamiento».
Su equipo lleva a cabo este diagnóstico diferencial y, además, ha diseñado el Plan de Salud para Prevención del alzhéimer en adultos con síndrome de Down. «El diagnóstico diferencial también lo hacemos con el seguimiento longitudinal. Por eso les recomendamos que vengan una vez al año a partir de la edad adulta y si hace falta en lugar de un año le hacemos el seguimiento antes».
Otra de las conclusiones de este estudio es que tanto los casos leves como los moderados tienen una pérdida cognitiva similar. Según detalla Videla, «transversalmente, en la primera visita las personas con discapacidad intelectual leve puntúan más alto que los que tienen una discapacidad intelectual moderada, pero quisimos ver si el deterioro cognitivo longitudinal también era mayor en un grupo que en otro. Vimos que no, que aquí se solapan: el grupo de personas con discapacidad intelectual leve y el de personas con discapacidad intelectual moderada pierden la misma cantidad de puntos en los test neuropsicológicos a lo largo del tiempo, independientemente de que partan de un nivel basal más alto o más bajo».
Para el manejo clínico de estas personas, el hecho de haber descrito el porcentaje de riesgo de progresión de la enfermedad puede ser muy útil, «primero, para diseñar estos planes de salud específicos y determinar a partir de qué edad los seguimientos tienen que ser extensos y lo que podemos esperar».
Efecto ‘techo y suelo’
Por otro lado, para el diseño de ensayos clínicos, tanto preventivos como de intervención, así como para la clínica, porque describimos el perfil cognitivo longitudinal, que nunca se había hecho, efecto ‘techo y suelo’ de los test, que esto también es muy útil porque es posible saber hasta cuándo resultan útiles o no».
En el caso del diseño de nuevos ensayos clínicos, Videla también señala que los hallazgos serían muy útiles, por ejemplo, «para valorar el efecto de un determinado tratamiento no haría falta dividir la muestra en dos grupos y, por tanto, el tamaño de la muestra podría ser más reducido y con ello, el estudio más eficiente».
septiembre 18/2022 (Diario Médico)
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