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Existen dos grandes desafíos en el tratamiento de la depresión: el primero reside en que casi el 50 % de los pacientes no responde bien a los fármacos existentes. Y el segundo es el tiempo que tardan las medicaciones convencionales para empezar a hacer efecto.
Un grupo vinculado la Universidad de São Paulo, en Brasil, resolvió abordar este último problema señalando un camino rumbo a tratamientos que generen un resultado más rápido sobre la depresión, o incluso agudo, ya que los efectos de los medicamentos convencionales tardan entre tres y cinco semanas para aparecer.
Los investigadores utilizaron moduladores epigenéticos para intentar ‘borrar’ las consecuencias del estrés y las marcas epigenéticas que este induce. Los mecanismos epigenéticos forman parte de un complejo sistema que controla la activación y la desconexión de los genes.
La exposición al estrés es un factor clave en el desencadenamiento de procesos depresivos, pues altera determinados marcadores epigenéticos en el cerebro, y muchas alteraciones suceden en genes relacionados con la neuroplasticidad (que es la capacidad del cerebro de modificarse con relación a las experiencias). El estrés aumenta la metilación de ADN en esos genes, y esta metilación es un mecanismo represor en general: hace que la cromatina quede condensada, los factores de transcripción no logran leer la información y no se transcribe el gen. La mayoría de los antidepresivos existentes en el mercado actúan disminuyendo este proceso de metilación del ADN.
Pero el equipo coordinado por la profesora Sâmia Joca, vinculado a la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, y a la Universidad de Aarhus, en Dinamarca, resolvió investigar con mayor precisión una de las proteínas del sistema nervioso, denominada BDNF (brain-derived neurotrophic fator), una neurotrofina cuyo efecto ha sido bien documentado en la regulación de la plasticidad de las neuronas. “El estrés disminuye la expresión del BDNF y, tal como se encuentra demostrado en la literatura, si se bloquea la señalización mediante BDNF, el efecto del antidepresivo no se concreta. Por eso mismo, fuimos directamente a él”, explica Joca, quien trabaja en el Departamento de Ciencias Biomoleculares de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la USP en la localidad de Ribeirão Preto.
El grupo trabajó con la siguiente hipótesis: el estrés aumentaría la metilación del gen para BDNF, lo cual disminuiría su expresión, y esta merma estaría relacionada con la conducta depresiva. “Por eso pensamos: se administrásemos un modulador genético que inhibe la metilación del ADN, ese proceso no se concretaría, los niveles de BDNF quedarían normales y se produciría un efecto antidepresivo. Si el efecto antidepresivo está relacionado con la normalización de este perfil de metilación –por eso las drogas convencionales tardan en funcionar, pues requieren tiempo para eliminar las alteraciones que el estrés provoca– imaginamos que, al efectuar una modulación directa de esos mecanismos epigenéticos, el efecto aparecería rápidamente. Y eso fue lo que observamos.”
Estos resultados figuran en un artículo publicado en la revista Molecular Neurobiology cuya primera autora es la investigadora Amanda Juliana Sales, becaria de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo -FAPESP. Izaque S. Maciel y Angélica Suavinha, también bajo la dirección de Joca y coautores del artículo junto a ella y Sales, también son becarios de la FAPESP.
“Pusimos a prueba dos drogas, una de ellas aplicada en el tratamiento del cáncer (de gliomas) y otra totalmente experimental. Es importante remarcar que no son fármacos con los cuales se pueda tratar la depresión, porque si disminuyen la metilación de ADN de manera irrestricta, aumentarán la expresión de diversos genes, no solamente del gen de nuestro interés. Por ende, habrá efectos adversos. No es una perspectiva de nuevos antidepresivos, pero el resultado del estudio apunta un camino interesante hacia el diseño de nuevos abordajes de tratamiento”, aclara Sâmia Joca.
La conducta
Según la profesora, para poner a prueba la hipótesis de un efecto más rápido de los moduladores epigenéticos, fue necesario aplicar (y validar) un modelo en el cual las distinciones entre tratamiento crónico y tratamiento agudo quedasen bien evidentes. De este modo, primeramente, los científicos validaron con ratas el modelo de depresión inducida por estrés y el tratamiento con fármacos convencionales que se conoce bien, denominado modelo de “desvalimiento aprendido”. Los animales quedan expuestos a un estrés ineludible y, al cabo de siete días, se los somete nuevamente a esta situación, con la diferencia de que en este caso existe una manera de eludirlo o de evitar el estrés (moviéndose hacia el lado opuesto de la caja donde se encuentran). Los resultados de los test conductuales muestran un mayor número de fallas en el aprendizaje de esta información en los animales estresados cuando se los compara con los no estresados, que es lo que se espera. Esta conducta fue atenuada mediante el tratamiento crónico con antidepresivos convencionales y con el tratamiento agudo con moduladores epigenéticos.
“A este comportamiento lo denominamos desvalimiento aprendido o indefensión aprendida. Algo similar sucede en el estado depresivo en humanos: la sensación de que no hay nada que la persona pueda hacer para mejorar una determinada situación. Es un modelo validado: cuando se los trata continuamente con antidepresivos, los animales vuelven a su estado normal y parecen animales no estresados en términos de conducta. Pero esto solamente sucede si se los trata repetidamente, que es lo que se observa también en humanos en estado depresivo: las personas deben tomar medicamentos continuamente; no existe un efecto agudo, con una sola dosis.”
El grupo también aplicó un test de nado forzado para estresar a los animales, y observó su comportamiento 24 horas después. La disminución del estrés del nado forzado también se concreta con antidepresivos. Una vez determinado que el modelo funcionaba, en otra ronda de experimentos, luego de estresar a los animales, los científicos les aplicaron únicamente una inyección de los moduladores epigenéticos, lo que promovió el efecto antidepresivo.
Las contrapruebas
Como moduladores, el equipo puso a prueba fármacos distintos (5-AzaD y RG108) que tienen el mismo mecanismo: inhiben la enzima responsable de la metilación de ADN. “Pero no están relacionados químicamente, pues pretendíamos evitar la posibilidad de que un mecanismo inespecífico de una de las drogas estuviese siendo responsable del efecto. Por eso mismo, trabajamos con fármacos completamente distintos y obtuvimos el mismo resultado. Realizamos la medición en dos momentos: en uno de los grupos, inmediatamente después del estrés ineludible, y en el otro, antes del test de desvalimiento. Observamos el efecto antidepresivo rápido en ambas circunstancias”, resume Joca.
El grupo seleccionó entonces una de las drogas, la 5-AzaD, para efectuar un análisis molecular. Se trata de un proceso que suministra un perfil de metilación del gen de interés para la investigación. “Vimos que el estrés aumentó efectivamente la metilación del BDNF y del TrkB, otra proteína del sistema nervioso, y esto se vio discretamente atenuado mediante la aplicación de nuestros tratamientos.”
Como el resultado molecular fue bastante sutil, los científicos montaron una nueva contraprueba. “En otro modelo, reprodujimos los mismos resultados del nado forzado e inyectamos la droga sistémicamente, pero también aplicamos un inhibidor de señalización de BDNF en la corteza y observamos que el efecto antidepresivo no se concretaba.”
Según Joca, este artículo constituye la continuación de un trabajo que su equipo lleva adelante desde hace años. “En 2010 publicamos un artículo en el cual demostramos que esas drogas tenían efecto antidepresivo; un poco después, publicamos otro artículo demostrando que el antidepresivo regula la metilación de ADN. Y ahora, lo interesante de este trabajo consiste en que demostramos que, con una intervención aguda, logramos ese efecto antidepresivo. Es la primera vez que se demuestra que moduladores epigenéticos tienen efecto antidepresivo rápido.”
Amanda Juliana Sales sigue adelante con los estudios posdoctorales como becaria de la FAPESP, actualmente en asociación con el grupo del profesor Francisco Silveira Guimarães, en la Facultad de Medicina de la USP de Ribeirão Preto.
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