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Científicos del Instituto de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos (NHGRI), que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud, han generado la primera secuencia de ADN de extremo a extremo de un cromosoma humano.
Los resultados, que se publican en Nature, muestran que ahora es posible obtener una secuencia precisa, base por base de un cromosoma humano, y permitirá a los investigadores producir una secuencia completa del genoma humano.
En las mujeres los dos cromosomas X no son idénticos y contienen muchas diferencias en sus secuencias de ADN. En su estudio, los investigadores no secuenciaron el cromosoma X de una célula humana normal. En su lugar, utilizaron un tipo de célula especial, uno que tiene dos cromosomas X idénticos. Dicha célula proporciona más ADN para la secuenciación que una célula masculina, que tiene una sola copia de un cromosoma X. También evita las diferencias de secuencia encontradas al analizar dos cromosomas X de una célula femenina típica.
Los científicos acudieron a nuevas tecnologías que pueden secuenciar largos segmentos de ADN. En lugar de preparar y analizar pequeños fragmentos de ADN, utilizaron un método que deja las moléculas de ADN en gran medida intactas. Estas grandes moléculas de ADN fueron analizadas por dos instrumentos diferentes, cada uno de los cuales genera secuencias de ADN muy largas, algo que los instrumentos anteriores no podían lograr.
Después de analizar el cromosoma X humano de esta manera, Adam M. Phillippy y su equipo utilizaron un programa informático recientemente desarrollado para ensamblar los muchos segmentos de la secuencia generada. El grupo de Karen H. Miga, de la Universidad de California en Santa Cruz, coordinó el esfuerzo para cerrar la mayor brecha de secuencia restante en el cromosoma X: los aproximadamente 3 millones de bases de ADN repetitivo que se encuentran en la parte media del cromosoma, el centrómero.
No existe un estándar de oro para que los investigadores evalúen críticamente la precisión del montaje de secuencias de ADN tan repetitivas. Para ayudar a confirmar la validez de la secuencia generada, Miga y sus colaboradores realizaron una serie de pasos de validación. «Nunca antes habíamos visto estas secuencias en nuestro genoma, y no tenemos muchas herramientas para probar si las predicciones que estamos haciendo son correctas. Por eso es importante que los genetistas garanticen que el producto final sea de alta calidad», explica Miga.
Las enfermedades ligadas al cromosoma X pueden ser debidas a la presencia de un número anormal de copias del cromosoma X en las células (aberraciones cromosómicas de tipo numérico) o a mutaciones de genes presentes en el mismo. Entre las enfermedades producidas por presentar un número de cromosomas X distinto de lo normal, destacan el síndrome de Klinefelter (XXY), la trisomía del X (XXX) y el síndrome de Turner (XO, solo un cromosoma X). Las mutaciones de genes ocurren de forma más frecuente en los hombres que en las mujeres puesto que en muchos casos estas mutaciones son recesivas en ellas. Entre las enfermedades recesivas ligadas al X destacan la hemofilia, tanto del tipo A como del B, y el daltonismo. Otras relacionadas con este cromosoma son la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la de Fabry, la de Menkes y la de Norrie, y los síndromes del X frágil, de Cornelia de Lange, de Rett y de Lesch-Nyhan.
Telómero a telómero
El trabajo forma parte de una iniciativa más amplia del consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), parcialmente financiado por el NHGRI. El consorcio tiene como objetivo generar una secuencia de referencia más completa del genoma humano. Ahora continúa sus esfuerzos con los cromosomas humanos restantes, con el objetivo de generar una secuencia completa del genoma humano en 2020. «Todavía no sabemos lo que encontraremos en las secuencias recién descubiertas. Es la emocionante incógnita del descubrimiento. Esta es la era de las secuencias completas del genoma, y la estamos adoptando de todo corazón», dijo Phillippy.
Pero siguen existiendo posibles desafíos. Los cromosomas 1 y 9, por ejemplo, tienen segmentos de ADN repetitivos que son mucho más grandes que los que se encuentran en el cromosoma X. «Sabemos que estos sitios antes desconocidos en nuestro genoma son muy diferentes entre los individuos, por lo que es importante comenzar a averiguar cómo estas diferencias contribuyen a la biología y enfermedades humanas», piensa Miga. Tanto Phillippy como Miga coinciden en que mejorar los métodos de secuenciación continuará creando nuevas oportunidades en genética humana y genómica.
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