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La comprensión de los mecanismos neurobiológicos implicados en la regulación del miedo es esencial para el desarrollo de nuevos tratamientos en los trastornos de ansiedad como fobias, pánico y trastornos de estrés postraumático.
Las orexinas, también conocidas como hipocretinas, son neuropéptidos ubicados exclusivamente en las neuronas hipotalámicas que tienen extensas proyecciones a lo largo del sistema nervioso central. Aunque este sistema se creía inicialmente involucrado principalmente en la regulación del comportamiento alimentario, estudios recientes han demostrado que las orexinas también modulan los circuitos neuronales implicados en la expresión y la extinción de los recuerdos del miedo.
En un trabajo publicado recientemente por investigadores del Laboratorio de Neurofarmacología en Trends in Neurosciences, se exponen los hallazgos más recientes sobre la implicación del sistema de las orexinas en los trastornos de ansiedad, y los resultados de los ensayos clínicos en los que se han empleado estas moléculas para identificar nuevos tratamientos para enfermedades en las que los sujetos experimentan un miedo patológico.
Esta es una línea que forma parte de la investigación doctoral realizada por África Flores, primera firmante del artículo, y que está llevando a cabo junto con Rocío Saravia y Fernando Berrendero, este último investigador principal del estudio, todos ellos miembros del laboratorio de Neurofarmacología que dirige Rafael Maldonado en el Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra (UPF), en España.
Las orexinas están críticamente involucradas en los mecanismos neurales que intervienen en la formación de la memoria emocional en situaciones de miedo. Una vez adquirido el temor, en el proceso fisiológico normal, las neuronas de orexina preservan el miedo.
El proceso se regula a través de un mecanismo que involucra directamente el receptor orexina OX1R, tal y como se demuestra cuando a través de un antagonista o sustancia que compite con el receptor de la orexina se comprueba que se acelera la extinción de los recuerdos aversivos.
En ausencia de estrés, las orexinas son esenciales en el mantenimiento de los estados de vigilia y de alerta. En situaciones de estrés, son las responsables de la movilización adaptativa al estrés que manifiestan los comportamientos asociados a situaciones de ansiedad, entre otros.
Los últimos estudios indican que la desregulación del sistema de las orexinas contribuye a enfermedades asociadas con la ansiedad generalizada o con problemas de procesamiento del miedo, como fobias, trastorno de pánico y de estrés postraumático. Todo parece indicar que las orexinas, a través de la activación de OX1R, están predominantemente involucradas en estas condiciones fisiopatológicas.
Los datos preclínicos han demostrado que bloqueando la acción de las orexinas se afecta la expresión y los procesos de extinción de la memoria, se reducen los episodios de pánico y las respuestas conductuales y cardiorrespiratorias en los sujetos propensos a los ataques de pánico. De acuerdo con estos informes preclínicos, los estudios en humanos han demostrado una asociación entre el aumento de actividad del sistema de orexina y estados de ansiedad agudos.
Además, varios ensayos clínicos han validado la eficacia y seguridad de algunos antagonistas duales OXR, principalmente en el tratamiento del insomnio. Aunque la eficacia de los antagonistas OXR para el tratamiento de la ansiedad no ha sido todavía evaluada en seres humanos, su eficacia preclínica en modelos animales de ansiedad sugiere la posibilidad de diseñar nuevos ensayos clínicos para estudiar estas patologías.
Como concluye Berrendero, “estos ensayos clínicos abren nuevas y prometedoras perspectivas terapéuticas para las orexinas, unas moléculas con pocos efectos secundarios importantes, siempre y cuando se utilicen en una dosis adecuada”.
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