CNIOEste hallazgo puede marcar un hito en el desarrollo de fármacos de nueva generación

En las últimas décadas se ha desarrollado la terapia dirigida con el uso de los primeros fármacos que actúan específicamente contra dianas (causas) moleculares del cáncer, lo que aumenta su eficacia y reduce los efectos secundarios. Muchos de ellos son fármacos que inhiben la acción de enzimas llamadas tirosina-quinasas, y han supuesto un avance significativo en el tratamiento dirigido contra varios tipos de cáncer. Por eso es relevante que el grupo del investigador Iván Plaza-Menacho, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), haya descubierto un nuevo mecanismo de activación para la primera tirosina-quinasa conocida, que es también el primer oncogén.

“Hemos descubierto un nuevo paradigma en el mecanismo de acción del primer oncogén identificado, c-Src, con importantes implicaciones en el descubrimiento de fármacos de nueva generación”, explica Plaza-Menacho, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO.    El estudio se publica en Nature Communications.

Un oncogén sobreactivado en los tumores más prevalentes

Las quinasas modifican químicamente otras proteínas agregándoles el grupo químico fosfato, y esa modificación (la fosforilación) actúa como señal química que activa la proliferación celular. Cuando las quinasas funcionan mal las células reciben constantemente la orden de proliferar, dando lugar a la formación de un tumor.

Esta relación entre el cáncer y c-Src se descubrió molecularmente a finales de los años setenta, pero pese al tiempo transcurrido aún no se entiende del todo, y se sigue investigando. El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50 por ciento de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas. Lo que desvela el nuevo trabajo es un nuevo mecanismo, inesperado, por el que c-Src puede activarse a sí mismo de forma autónoma mediante la autofosforilación (el proceso por el cual una proteína se fosforila así misma) y provocar cáncer.

El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50% de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas

Hasta la fecha se sabía que la función y actividad del oncogén c-Src están controlados por otra proteína quinasa, CSK, que fosforila una tirosina clave en c-Src para inhibir su actividad. Pero los investigadores del CNIO muestran ahora que c-Src, además, “tiene la capacidad de regular de forma autónoma la fosforilación de dicha tirosina clave fosforilándose así misma”, señala Iván Plaza.

Los autores han logrado diseccionar a alta resolución la secuencia de autofosforilación, y también cómo se produce el ensamblaje de la molécula activa que actúa como quinasa, con la molécula que es fosforilada que actúa como substrato.

Nueva diana terapéutica

Existen inhibidores dirigidos contra la actividad de c-Src con aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, dasatinib ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide múltiple y leucemia linfocítica aguda. Actualmente hay en curso ensayos clínicos con pacientes de cáncer de mama metastático, cáncer de colon y próstata con inhibidores que actúan sobre la actividad de c-Src con otras quinasas, por ejemplo, bosutinib, bafetinib o saracatinib.

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de nuevos fármacos

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO “tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de fármacos de nueva generación que bloqueen de una manera más específica la función alostérica y no catalítica como substrato de c-Src”, señala Iván Plaza-Menacho. El investigador avanza que “en el futuro queremos determinar la estructura tridimensional de c-Src en su formato completo, y saber cómo se ensambla y con qué moléculas es capaz de interaccionar y regular a nivel celular cuando está hiperfosforilada en cáncer”.

Referencia

Cuesta-Hernández H N, Contreras J, Soriano-Maldonado P, Sánchez Wndelmer J, Yeung W, Martín Hurtado A, et al. An allosteric switch between the activation loop and a c-terminal palindromic phospho-motif controls c-Src function. Nat Commun[Internet].2023[citado 4 nov 2023]; 6548. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41890-7

6 noviembre 2023 | Fuente: CNIO| Tomado de Noticias

noviembre 6, 2023 | gleidishurtado | Filed under: Investigaciones, Oncología | Etiquetas: , , , , , , , , , , |

radioterapia1La radioterapia podría incrementar en algunos casos el riesgo de complicaciones con la reconstrucción mamaria, incluido un mayor riesgo de infección.

Investigadores del Dana-Farber Brigham Cancer Center (EEUU) sostienen que un ciclo más corto de radioterapia después de la mastectomía y la cirugía de reconstrucción mamaria puede proporcionar la misma protección contra la recurrencia del cáncer de mama y los efectos secundarios físicos equivalentes.

Dichos investigadores han llevado a cabo el primer ensayo aleatorio que compara un ciclo de radioterapia de tres semanas con un ciclo de cinco semanas en pacientes con cáncer de mama que se han sometido a una mastectomía con reconstrucción inmediata.

Muchas pacientes con cáncer de mama optan por una mastectomía para reducir las posibilidades de recurrencia del cáncer. Para una de cada tres de estas pacientes, se recomienda radioterapia posmastectomía para reducir aún más la posibilidad de recurrencia. Por otra parte, cada vez más pacientes optan por realizar una reconstrucción basada en implantes como parte de la mastectomía.

Sin embargo, la radioterapia aumenta el riesgo de complicaciones con la reconstrucción mamaria, incluido un mayor riesgo de infección, y riesgos cosméticos como la formación de tejido cicatricial alrededor de la mama que provoca dureza y asimetría.

La radioterapia hipofraccionada proporciona una dosis más alta de radiación en cada sesión y se completa en tres semanas, mientras que la radioterapia convencional administra una dosis más baja durante cinco semanas.

«Los resultados de nuestros ensayos sugieren que el hipofraccionamiento se puede utilizar de forma segura en este entorno sin comprometer la eficacia ni aumentar los efectos secundarios», según la autora principal, la Dra. Rinaa S. Punglia, oncóloga radioterápica del Dana-Farber Brigham Cancer Center. «Reducir el requisito de radioterapia a tres semanas supondría una mejora significativa en la calidad de vida de nuestros pacientes».

«Sabemos que la radiación puede causar cambios no deseados en los resultados cosméticos en pacientes que se someten a mastectomía y reconstrucción», según la primera autora, Dra. Julia S. Wong, oncóloga radioterápica del Dana-Farber Brigham Cancer Center. «Con este ensayo buscábamos una manera de mejorar la calidad de vida y los resultados cosméticos sin sacrificar la eficacia».

Para comparar los ciclos cortos y largos de radioterapia en el ámbito de la mastectomía, los investigadores reclutaron a 400 pacientes con cáncer de mama en estadio 0 a III que fueron tratadas con mastectomía y radiación inmediata basada en implantes y que requirieron radioterapia posquirúrgica. Siguieron a los pacientes durante una media de 40 meses para rastrear la recurrencia y los efectos secundarios relacionados con la radiación.

También evaluaron los resultados informados por los pacientes, incluido el bienestar físico, utilizando la herramienta de informes de pacientes FACT-B seis meses después del tratamiento de radiación. La herramienta pide a los pacientes que evalúen cómo se sienten física, emocional, social y funcionalmente y reporta una puntuación compuesta.

Los resultados oncológicos fueron muy similares entre los dos grupos, con números comparables de pacientes que experimentaron recurrencia después de una mediana de 40 meses de seguimiento. Los efectos secundarios relacionados con la radiación también fueron similares.

La mejora informada por los pacientes en la evaluación del bienestar físico, el criterio de valoración principal del estudio, también fue similar entre los dos grupos de tratamiento, lo que sugiere que el tratamiento más corto no condujo a una mejora mayor en la calidad de vida. Entre los pacientes menores de 45 años, hubo un beneficio pequeño pero estadísticamente significativo en el bienestar físico para aquellos que recibieron radioterapia de corta duración en el momento de los 6 meses.

Sin embargo, el ciclo más corto de radioterapia redujo la carga de tiempo y el coste de los tratamientos de los pacientes. «La diferencia entre tres semanas y cinco semanas presenta una mejora significativa en la calidad de vida de nuestros pacientes en términos de interrupción de su vida laboral, familiar, social y financiera», según Wong.

En estudios futuros, el equipo continuará explorando ciclos aún más cortos de radioterapia y nuevas formas de radioterapia en un esfuerzo continuo por reducir la carga del tratamiento sin comprometer la eficacia.

Referencia

Technology Networks.  Shorter Radiotherapy Courses May Benefit Some Breast Cancer Patients [Internet]. Dana-Farber Brigham Cancer Center [citado 3 oct 2023]. Disponible en:  https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/shorter-radiotherapy-courses-may-benefit-some-breast-cancer-patients-379400

 

4 octubre 2023 | Fuente: MMedico | Tomado de Oncología

 

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