Un proyecto colaborativo para llevar la promesa de la terapia celular a pacientes con glioblastomna ha mostrado resultados espectaculares entre los primeros pacientes que recibieron el nuevo tratamiento. En un artículo publicado en The New England Journal of Medicine, investigadores del Mass General Cancer Center (Boston), miembro del sistema de salud Mass General Brigham, compartieron los resultados de los primeros tres casos de pacientes de un ensayo clínico de fase 1 que evalúa un nuevo enfoque de la terapia CAR-T para el glioblastoma (GBM).

El ensayo, conocido como INCIPIENT, está diseñado para evaluar la seguridad de las células T CARv3-TEAM-E en pacientes con GBM recurrente. Apenas unos días después de un único tratamiento, los pacientes experimentaron reducciones dramáticas en sus tumores, y un paciente logró una regresión tumoral casi completa. El enfoque del estudio combina dos formas de terapia, lo que permite tratar el glioblastoma de una manera más amplia y potencialmente más efectiva.

Los autores desarrollaron previamente células CAR-T para atacar una mutación cancerosa común conocida como EGFRvIII, pero cuando eso por sí solo tuvo efectos limitados, su equipo diseñó estas células CAR-T para administrar TEAM contra EGFR de tipo salvaje, que no se detecta en condiciones normales en el tejido cerebral, pero se expresa en más del 80% de los casos de GBM.

El enfoque combinado resultó prometedor en modelos preclínicos de glioblastoma, lo que animó al equipo de investigación a buscar una traducción clínica. Se inscribieron tres pacientes en el estudio entre marzo de 2023 y julio de 2023. Las células T de los pacientes se recolectaron y transformaron en la nueva versión de células CAR-TEAM, que luego se volvieron a infundir en cada paciente. Los pacientes fueron monitorizados para detectar toxicidad durante todo el estudio. Todos los pacientes habían sido tratados con radiación de atención estándar y quimioterapia con temozolomida y fueron inscritos en el ensayo después de la recurrencia de la enfermedad. Los pacientes toleraron bien las infusiones, aunque casi todos tuvieron fiebre y un estado mental alterado poco después de la infusión.

Ver artículo: Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick M, Mount C, Balaj L, et al.   Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma.  N Engl J Med. 2024 Mar 13. doi: 10.1056/NEJMoa2314390.

15 marzo 2024| Fuente: Neurología| Tomado de |Noticia

El descubrimiento de una diana molecular desconocida hasta ahora ha inspirado lo que podría convertirse en un gran avance terapéutico para los enfermos de glioblastoma.

El descubrimiento de una diana molecular desconocida hasta ahora ha inspirado lo que podría convertirse en un gran avance terapéutico para los enfermos de glioblastoma, el cáncer cerebral más frecuente y agresivo, según publican los investigadores en la revista ´Nature Cancer´.

Las células del glioblastoma son muy invasivas y se extienden rápidamente desde la masa central del tumor, lo que hace muy difícil su erradicación total. Incluso con los tratamientos actuales, como la temozolomida, la quimioterapia estándar aprobada para tratar el glioblastoma, los tumores resistentes a la temozolomida recidivan en más del 50 % de los pacientes, y menos del 1 % sobrevive diez años después del diagnóstico.

Ahora un equipo de investigadores del Hospital para Niños Enfermos (SickKids), en Canadá, ha presentado un nuevo enfoque terapéutico para el glioblastoma denominado péptido de diseño, dirigido a una interacción proteína-proteína en las células del glioblastoma.

«Al descubrir el papel de una interacción proteína-proteína desconocida hasta ahora en el glioblastoma, hemos podido desarrollar un péptido de diseño que posee una sólida eficacia terapéutica en el tratamiento de los principales tipos de glioblastoma en modelos preclínicos –explica el doctor Xi Huang, científico principal del programa de Biología del Desarrollo y de las Células Madre–. Esto podría constituir la base de la terapia de glioblastoma de próxima generación».

El desarrollo del péptido de diseño comenzó cuando Huang y el primer autor, el doctor Weifan Dong, descubrieron que dos proteínas llamadas EAG2 y Kvbeta2, ambas muy presentes en las células del glioblastoma, interaccionaban en el lugar donde las células cancerosas se encuentran con el tejido cerebral sano.

«Examinamos de cerca estas dos proteínas y descubrimos que cuando interactuaban creaban un complejo de canales de potasio que es fundamental para la naturaleza agresiva del cáncer –explica Dong, antiguo estudiante de doctorado y actual becario posdoctoral en el laboratorio Huang–. Lo sorprendente es que este complejo de canales de potasio EAG2-Kvbeta2 parece formarse sólo en células de glioblastoma, no en células sanas».

Entusiasmado por sus hallazgos, el equipo de Huang empezó a investigar esta interacción específica como posible diana para el tratamiento del glioblastoma. Determinaron que la interacción EAG2-Kvbeta2 es necesaria para que las neuronas se comuniquen con las células del glioblastoma, facilitando el crecimiento tumoral, la invasión y la quimiorresistencia.

El péptido de diseño impide que se produzca la interacción proteína-proteína, frenando el crecimiento e impidiendo que el cáncer se extienda a las células circundantes. En modelos preclínicos, el péptido de diseño también provocó la muerte de células de glioblastoma de todos los subtipos.

«Incluso los tumores que habían desarrollado resistencia a la temozolomida respondieron al péptido de diseño», afirma Dong. «Pero no observamos ningún efecto secundario, probablemente debido a que la interacción EAG2-Kvbeta2 sólo parece estar presente en las células cancerosas».

Ahora, con el apoyo de Industry Partnerships & Commercialization (IP&C) en SickKids, el descubrimiento del péptido de diseño de Huang ha sido protegido mediante la presentación de una solicitud de Tratado de Cooperación en materia de Patentes (PCT), mientras que los esfuerzos de comercialización activos dirigidos por IP&C están en marcha. Juntos, el equipo tiene previsto completar los estudios preclínicos y llevar este péptido de diseño a ensayos clínicos lo antes posible.

Referencia

Dong W, Fekete A, Chen X, Liu H, Beilhartz GL, Chen X, et al. A designer peptide against the EAG2–Kvβ2 potassium channel targets the interaction of cancer cells and neurons to treat glioblastoma. Nat Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s43018-023-00626-8

12/09/2023

Fuente: (IMMedico) Tomado Noticia-Oncología © 2023 Copyright: Publimas Digital

Investigadores españoles del grupo de Epigenética del Cáncer y Nanomedicina, el cual se encuentra en el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA) y vinculado al CINN-CSIC, IUOPA y el CIBERER, han llevado a cabo un estudio, publicado por Molecular Oncology, en el que se identifican distintas proteínas cuyo papel podría ser fundamental en el avance del glioblastoma multiforme, en concreto, en el agresivo subtipo mesenquimal.

Los autores recuerdan que recientemente, se han comenzado a aplicar tecnologías ómicas que permiten estudiar desde una perspectiva global y con un alto grado de detalle las diferencias intrínsecas existentes entre pacientes que tienen el mismo tipo de tumor, lo que en el caso del glioblastoma ha permitido diagnosticar a pacientes en distintos subtipos, proneural, mesenquimal y clásico, los cuales exhiben un distinto comportamiento y agresividad en su avance. Así, por medio de este estudio se ha buscado realizar un enfoque integrativo, donde investigar las diferencias que existen entre los distintos subtipos tumorales analizando las distintas capas de complejidad de la información celular, como son los patrones de metilación del ADN y de expresión génica. Este enfoque ha permitido encontrar cómo distintas proteínas parecen tener un papel importante en el desarrollo del subtipo mesenquimal, por lo que podrían ser utilizadas como dianas terapéuticas en tratamientos personalizados.
En concreto, mediante el estudio de la metilación del ADN, los investigadores buscan «huellas» o «trazos» entre los distintos subtipos que les permitan identificar qué proteínas puedan estar activando rutas de señalización indispensables para el crecimiento tumoral. La metodología utilizada en este estudio puede ser aplicada a distintas enfermedades de las cuales no se conozca su etiología o cómo se encuentran dirigidas. De este modo, esto abre la puerta para estudiar en más detalle no sólo la segregación de los tumores en distintos subtipos, mejorando así el manejo de la enfermedad, sino la búsqueda de potenciales dianas terapéuticas que permita diseñar un tratamiento más eficaz.

Referencia

Santamarina-Ojeda P, Tejedor JR, Pérez RF, et al. Mol Oncol. 2023 Jun 26. doi: 10.1002/1878-0261.13479.

Neurología.com

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