El despliegue de las tecnologías basadas en IA podría mejorar la detección precoz del cáncer y ayudar a compensar los retrasos diagnósticos en toda Europa.

La inteligencia artificial (IA) ha entrado en el debate público por todo lo alto, pero los investigadores llevan tiempo estudiando su potencial para transformar la atención a las personas con cáncer y mejorar los resultados de los pacientes. En el Congreso ESMO 2023 en Madrid (España), del 20 al 24 de octubre habrá sesiones específicas centradas en la IA para dar a conocer los avances que se han hecho en términos de métodos de computación avanzados aplicados a la oncología.

La Ley de Amara dice que tendemos a sobreestimar el impacto inmediato de la tecnología y subestimar sus efectos a largo plazo. No obstante, como sucede con cualquier área de conocimiento relacionada con la salud humana, es necesario añadir cierta precaución al entusiasmo y, por lo tanto, nuevas tecnologías como la IA, el aprendizaje automático y el análisis de grandes cantidades de datos (`big data´) se están incorporando de manera más lenta y con más precauciones que en otros sectores. Los ejemplos de su aplicación en la práctica clínica hasta ahora se limitan a la clasificación (triaje) de imágenes de biopsias, mamografías y tomografías computarizadas (CT, por sus siglas en inglés) de pulmón usadas para realizar cribados de pacientes en función de la presencia de tumores, así como a algunas áreas de la investigación sobre el cáncer. No obstante, la implementación de estas tecnologías en la investigación oncológica y la práctica clínica más extendidas está lejos de ser homogénea, lo cual indica que existen barreras que pueden ralentizar su adopción y los beneficios que podrían aportar en los procesos de investigación y los cuidados del cáncer, incluyendo prevención, cribado y rutas de atención.

Aprovechar el potencial de la IA para mejorar la detección del cáncer

A partir de un estudio cualitativo presentado en el Congreso ESMO 2023, que explora el potencial de las tecnologías basadas en IA para mejorar la obtención de imágenes, el diagnóstico y los retrasos en el área de oncología en siete países europeos, la Dra. Raquel Pérez-López, radióloga del Instituto de Oncología Val d´Hebron de Barcelona, considera que las guías existentes sobre cribado y diagnóstico del cáncer, que están bien definidas, no se aplican de forma homogénea dentro de Europa, por razones que pueden incluir tanto aspectos económicos como culturales.

Pérez-López vio el potencial de las soluciones digitales emergentes para intervenir desde la base de la organización y anteponer el cribado de los pacientes a partir de sus historias clínicas. «Ya existen plataformas basadas en IA que permiten el análisis de datos recogidos de forma habitual en las historias clínicas electrónicas y en las unidades de imagen, y que podrían contribuir a los programas de prevención y cribado identificando a los individuos en riesgo de desarrollar la enfermedad, pero estos recursos están siendo infrautilizados», ha declarado Pérez-López, quien atribuye este fenómeno a la ausencia de un marco legal para que los datos de los pacientes sean utilizados en estos procesos.

Controlar la IA para potenciar la investigación en el mundo real

Aplicaciones menos tangibles, pero igualmente importantes de los métodos de computación avanzados están transformado algunas áreas de la investigación en oncología. En el campo de la genética del cáncer, por ejemplo, muchas de las mutaciones incluidas en los estudios genómicos modernos se emplean para identificar a los pacientes adecuados para recibir terapias dirigidas empleando herramientas de IA que comparan los perfiles genéticos de cientos de miles de personas y elaboran predicciones sobre la función de estas mutaciones en el riesgo de desarrollar cáncer. Estas tecnologías se han empezado a usar también recientemente de forma más extendida para analizar diversos tipos de datos incluidos en estudios de evidencia obtenida en el mundo real, que están ganando terreno como un medio de generar evidencia en campos como el de los cánceres raros, en los que no es posible realizar ensayos clínicos aleatorizados tradicionales, o para acercar los resultados de los ensayos clínicos y los resultados de los pacientes en la práctica clínica, entre los cuales se observan diferencias frecuentemente.

No es casual que la reciente publicación de la `ESMO Guidance for Reporting Oncology real-World evidence (GROW)´, desarrollada para orientar las publicaciones científicas en este campo, también aborden el asunto de las tecnologías basadas en IA. En particular, la guía ESMO-GROW tiene como objetivo armonizar las prácticas de la investigación oncológica proporcionando recomendaciones detalladas sobre las pruebas y pasos de validación necesarios para presentar datos obtenidos en el mundo real de forma precisa y transparente. Entre esas recomendaciones se incluyen consideraciones relacionadas con el empleo de algoritmos de IA para el análisis de datos en estudios sobre mundo real, una inclusión necesaria para plasmar todas las consideraciones relevantes y específicas al área de oncología y adelantarse a los avances que se presenten en el futuro.

«En el futuro próximo, podremos ver cómo las herramientas de IA transforman el procesamiento de datos dentro de los sistemas de información de los hospitales y de las historias clínicas haciendo posible que los médicos estructuren notas sin texto y obtengan resúmenes de grandes cantidades de información presionando un botón, lo cual facilitará en gran medida la obtención de datos del mundo real de las historias clínicas para generar nuevo conocimiento en la investigación», ha declarado el Dr. Rodrigo Dienstmann, redactor jefe de la revista ESMO Real World Data and Digital Oncology y Director de Oncoclínicas Precisión Medicine en Sao Paulo (Brasil), explicando además que el documento aborda este probable escenario en el cual los datos empleados para investigar ya no serán recogidos ni estructurados por expertos, sino procesados y resumidos por una máquina.

«Adoptar un método estándar para evaluar las tecnologías basadas en IA con el mismo grado de fiabilidad con el cual se evalúan los medicamentos en los ensayos clínicos será crucial para aprovechar al máximo sus beneficios, a la vez que se garantiza que su adopción no incrementa el riesgo de distorsiones que podría causar desigualdad en la atención a los pacientes», ha puntualizado Dienstmann.

Implementando la oncología digital en la práctica

La investigación en el mundo real impulsada por el análisis de datos avanzado está siendo cada vez más habitual en los ensayos clínicos, algo que también está empezando a extenderse entre las agencias reguladoras que lo emplean en los procesos de autorización de nuevos medicamentos. Por lo tanto, la capacidad de interpretar con precisión este tipo de evidencia será una habilidad esencial para todos los profesionales de la oncología en el futuro. La revista ESMO Real World Data and Digital Oncology es una nueva plataforma revisada por pares en abierto dedicada a la publicación de ciencia y formación de alta calidad sobre la transformación de la atención en cáncer con tecnologías digitales y del mundo real.

Según Dienstmann, los oncólogos -como grupo- no están preparados para esta evolución y tiene necesidades formativas que van a crecer en la misma medida en que lo haga la IA a los flujos de trabajo clínicos. «Hay mucha aprensión sobre el impacto que la IA tendrá en la profesión cuando las máquinas superen a los médicos en algunas de sus tareas tradicionales y repetitivas», cuenta. «Necesitamos formar a los médicos para que empleen estas herramientas con inteligencia y confianza a partir de una comprensión clara de sus valores y de sus limitaciones, para que las máquinas y las personas puedan conseguir, trabajando juntos, mejores resultados de los que obtendrían por separado. ESMO Real World Data and Digital Oncoogy va a ser una fuente para que los médicos se enfrenten a la incorporación de la oncología digital en su práctica habitual».

 Referencia

Dienstmann R. ESMO Real-World Data and Digital Oncology: a journal to understand how health systems can help provide better cancer care[Internet]. ESMO Real-World Data and Digital Oncology [citado 21 oct 2023];2023. Disponible en:  https://doi.org/10.1016/j.esmorw.2023.09.002

23 octubre 2023|Fuente: IMMÉDICO| Tomado de Oncología

La radioterapia podría incrementar en algunos casos el riesgo de complicaciones con la reconstrucción mamaria, incluido un mayor riesgo de infección.

Investigadores del Dana-Farber Brigham Cancer Center (EEUU) sostienen que un ciclo más corto de radioterapia después de la mastectomía y la cirugía de reconstrucción mamaria puede proporcionar la misma protección contra la recurrencia del cáncer de mama y los efectos secundarios físicos equivalentes.

Dichos investigadores han llevado a cabo el primer ensayo aleatorio que compara un ciclo de radioterapia de tres semanas con un ciclo de cinco semanas en pacientes con cáncer de mama que se han sometido a una mastectomía con reconstrucción inmediata.

Muchas pacientes con cáncer de mama optan por una mastectomía para reducir las posibilidades de recurrencia del cáncer. Para una de cada tres de estas pacientes, se recomienda radioterapia posmastectomía para reducir aún más la posibilidad de recurrencia. Por otra parte, cada vez más pacientes optan por realizar una reconstrucción basada en implantes como parte de la mastectomía.

Sin embargo, la radioterapia aumenta el riesgo de complicaciones con la reconstrucción mamaria, incluido un mayor riesgo de infección, y riesgos cosméticos como la formación de tejido cicatricial alrededor de la mama que provoca dureza y asimetría.

La radioterapia hipofraccionada proporciona una dosis más alta de radiación en cada sesión y se completa en tres semanas, mientras que la radioterapia convencional administra una dosis más baja durante cinco semanas.

«Los resultados de nuestros ensayos sugieren que el hipofraccionamiento se puede utilizar de forma segura en este entorno sin comprometer la eficacia ni aumentar los efectos secundarios», según la autora principal, la Dra. Rinaa S. Punglia, oncóloga radioterápica del Dana-Farber Brigham Cancer Center. «Reducir el requisito de radioterapia a tres semanas supondría una mejora significativa en la calidad de vida de nuestros pacientes».

«Sabemos que la radiación puede causar cambios no deseados en los resultados cosméticos en pacientes que se someten a mastectomía y reconstrucción», según la primera autora, Dra. Julia S. Wong, oncóloga radioterápica del Dana-Farber Brigham Cancer Center. «Con este ensayo buscábamos una manera de mejorar la calidad de vida y los resultados cosméticos sin sacrificar la eficacia».

Para comparar los ciclos cortos y largos de radioterapia en el ámbito de la mastectomía, los investigadores reclutaron a 400 pacientes con cáncer de mama en estadio 0 a III que fueron tratadas con mastectomía y radiación inmediata basada en implantes y que requirieron radioterapia posquirúrgica. Siguieron a los pacientes durante una media de 40 meses para rastrear la recurrencia y los efectos secundarios relacionados con la radiación.

También evaluaron los resultados informados por los pacientes, incluido el bienestar físico, utilizando la herramienta de informes de pacientes FACT-B seis meses después del tratamiento de radiación. La herramienta pide a los pacientes que evalúen cómo se sienten física, emocional, social y funcionalmente y reporta una puntuación compuesta.

Los resultados oncológicos fueron muy similares entre los dos grupos, con números comparables de pacientes que experimentaron recurrencia después de una mediana de 40 meses de seguimiento. Los efectos secundarios relacionados con la radiación también fueron similares.

La mejora informada por los pacientes en la evaluación del bienestar físico, el criterio de valoración principal del estudio, también fue similar entre los dos grupos de tratamiento, lo que sugiere que el tratamiento más corto no condujo a una mejora mayor en la calidad de vida. Entre los pacientes menores de 45 años, hubo un beneficio pequeño pero estadísticamente significativo en el bienestar físico para aquellos que recibieron radioterapia de corta duración en el momento de los 6 meses.

Sin embargo, el ciclo más corto de radioterapia redujo la carga de tiempo y el coste de los tratamientos de los pacientes. «La diferencia entre tres semanas y cinco semanas presenta una mejora significativa en la calidad de vida de nuestros pacientes en términos de interrupción de su vida laboral, familiar, social y financiera», según Wong.

En estudios futuros, el equipo continuará explorando ciclos aún más cortos de radioterapia y nuevas formas de radioterapia en un esfuerzo continuo por reducir la carga del tratamiento sin comprometer la eficacia.

Referencia

Technology Networks.  Shorter Radiotherapy Courses May Benefit Some Breast Cancer Patients [Internet]. Dana-Farber Brigham Cancer Center [citado 3 oct 2023]. Disponible en:  https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/shorter-radiotherapy-courses-may-benefit-some-breast-cancer-patients-379400

4 octubre 2023 | Fuente: MMedico | Tomado de Oncología

Un proyecto español para estudiar cómo ajustar la administración de la terapia antitumoral a un horario en el que resulte más efectiva del grupo de María Casanova-Acebes, Ph. D., investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) recibió millón y medio de euros del Consejo Europeo de Investigación.

El estudio, denominado INN-TIME, dará continuidad a las investigaciones del grupo del CNIO para descubrir cómo ajustar los tratamientos contra el cáncer a la hora en que resulten más efectivos según la fisiología del propio organismo.

Estas ayudas forman parte del programa Horizonte Europa de la Unión Europea, en cuya última convocatoria se presentaron 2 696 propuestas y se han otorgado 400 ayudas dotadas con hasta 1,5 millones de euros que sufragarán el trabajo de cinco años. La propuesta de Casanova-Acebes corresponde a 43% de las que han ido a parar a mujeres, 39 % más que en 2022.

La investigadora, que dirige el Grupo de Inmunidad del Cáncer, lleva años estudiando la relación entre tumor, sistema inmunitario y biorritmos. Estos últimos son importantes para que los diferentes procesos fisiológicos estén sincronizados con los ritmos circadianos.

Sincronizar con el biorritmo del sistema inmunitario

Casanova-Acebes comentó a Medscape en español los resultados conseguidos hasta el momento de los que parte el proyecto: «En modelos preclínicos (ratón) hemos visto cómo dependiendo de la hora del día en que administremos un tratamiento de inmunoterapia la respuesta antitumoral se ve aumentada hasta 10 veces, siendo mayor por la tarde». En los ratones de noche el sistema inmunitario está más activo, es decir, hay más oportunidades de impedir que el tumor crezca. «Pero las células tumorales consiguen anular esa ventaja emitiendo señales que distorsionan el ritmo circadiano del sistema inmunitario, favoreciendo su crecimiento. Así, este deja de reconocerlas como tumorales».

Curiosamente la actividad antitumoral la desarrollan principalmente los linfocitos T, pero también existe una contribución de las células del sistema inmunitario innato (macrófagos y neutrófilos) que se encuentran en un estado menos patogénico, favoreciendo en conjunto la efectividad de la terapia. «Nuestro objetivo es centrarnos precisamente en este eje de la inmunidad innata, ya que en la actualidad no existen fármacos que modulen de manera específica su actividad temporal», añadió la especialista.

La inteligencia artificial irrumpe en el microambiente tumoral

En el proyecto INN-TIME los investigadores analizarán durante los próximos cinco años los ciclos de actividad de las células tumorales, del sistema inmunitario y de los fibroblastos, células del microambiente tumoral que regulan el reclutamiento y la actividad del sistema inmunitario.

Los datos obtenidos se integrarán en un modelo inteligente que permitirá «entender los mensajes temporales en cada uno de los tres bloques implicados en el microambiente tumoral: células tumorales, sistema inmunitario y fibroblastos», destacó.

Los estudios se llevarán a cabo en modelos animales y en muestras de pacientes con cáncer de pulmón. Habrá acceso a muestras cedidas por más de 300 pacientes con cáncer de pulmón depositadas en los biobancos del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, y del Institut de Recerca Biomèdica de Lleida en Lérida.

En la vertiente humana del proyecto se analizarán también muestras de sangre de un colectivo con una actividad laboral desajustada de los ritmos circadianos, los tripulantes de cabina de pasajeros en los aviones, se hará un seguimiento de cinco años a tripulantes de vuelos de corto rango y a otros de muy largo recorrido, para comparar cómo se modifican los biorritmos de las células del sistema inmunitario cuando se ven sometidos a alteraciones de los ritmos circadianos en viajes transoceánicos.

Ahondando en el INN-TIME el «laboratorio dispone de modelos genéticos y fisiológicos en los que podemos modificar el reloj molecular en modelos animales», agregó Casanova-Acebes. Estas aproximaciones son complejas en humanos, «pero sabemos que los datos que obtengamos en ratones, podremos trasladarlos a muestras de pacientes con unas características específicas. Para ello hemos contactado con la Red Nacional de Biobancos, a través de la Unidad de Biobanco del CNIO, que nos facilitarán el acceso a muestras de pacientes con cáncer de pulmón y a sus muestras de sangre, para identificar marcadores moleculares que permitan tracear alteraciones patogénicas en leucocitos como resultado de la presencia del tumor y anomalías en sus horarios».

Datos preclínicos y retrospectivos hasta ahora

El Dr. Rodrigo Sánchez Bayona, secretario científico de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), del Hospital 12 de Octubre de Madrid, comentó a Medscape en español: «Actualmente no hay evidencia científica de ningún estudio que haya evaluado de manera prospectiva y aleatorizada el efecto diferencial que puede ejercer el momento del día en que se administra el tratamiento y la eficacia antitumoral. Los datos que tenemos hasta ahora son en su mayor parte retrospectivos y preclínicos».

El objetivo final es identificar «ventanas temporales en que el rendimiento terapéutico es mayor», para así ajustar la aplicación de los tratamientos a estos horarios y aumentar su efectividad, señaló Casanova-Acebes.

Respecto a lo que se conoce hasta hoy sobre el efecto de la cronoterapia antitumoral en humanos, Casanova-Acebes expuso que «actualmente se han realizado estudios en los que pacientes con un estadio avanzado de melanoma, fueron tratados con distintos agentes inmunoterapéuticos antes o después de las 16:30 horas».[1] Entre los 299 pacientes estudiados, aquellos que recibieron el tratamiento por la mañana demostraron una mejor sobrevida que aquellos que la recibieron por la tarde, «hecho que sugiere que la administración de estos tratamientos antes del mediodía podrían ser considerados en el abordaje terapéutico del cáncer».

Referencia

Qian D, Kleber T, Brammer B, Xu KM, Switchenko JM, Janopaul-Naylor JR, et al. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study. The Lancet Oncology.2021; 22(12): 1777-1786. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00546-5

20/09/2023

Fuente: (Medscape)  Tomado  de    Noticias y Perspectivas 

Suma 16 para 10 tumores distintos y puede beneficiar a 50 000 nuevos pacientes españoles cada año. Es hoy el mayor ejemplo de la versatilidad de la inmunoterapia en oncología.

Ha pasado poco más de una década desde que la inmunoterapia irrumpió en el tratamiento del cáncer y hoy, el anticuerpo monoclonal dirigido a PD-1 nivolumab (Opdivo) suma ya 16 indicaciones financiadas por el SNS para 10 tipos de tumores.

El Ministerio de Sanidad acaba de dar luz verde a 6 nuevos usos para nivolumab, que se suman a los 10 que ya tenía reconocidos. Con estas 16 indicaciones financiadas se estima que cada año puede llegar a beneficiar a unos 50.000 nuevos pacientes españoles.

Bristol Myers Squibb (BMS) afirma que su medicamento estrella es «el fármaco oncológico innovador con el mayor número de indicaciones». Hace doce años esta misma compañía lanzaba al mercado ipilimumab (Yervoy) en melanoma, el primer medicamento de su clase y que marcó un antes y un después en el tratamiento del cáncer al dar paso a la nueva era de la inmunooncología.

Las nuevas indicaciones de nivolumab comprenden su uso en monoterapia y en combinación con ipilimumab y quimioterapia en mesotelioma pleural maligno, cáncer de pulmón no microcítico, vejiga, y cáncer de esófago, estómago o de la unión gastroesofágica. Además, este inmunoterápico está financiado en melanoma, linfoma de Hodgkin y cáncer de cabeza y cuello.

El director médico de BMS, José Cabrera, advierte de que las indicaciones comprenden estadios avanzados y fases tempranas, como en esófago y vejiga. «Es donde hay que ir haciendo más foco, porque es donde está la posibilidad real de alcanzar la curación», enfatiza.

Tumores torácicos

Nivolumab ha sido financiado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico escamoso metastásico y en mesotelioma pleural maligno irresecable no epiteliode, ambos tumores graves y con pocas opciones terapéuticas disponibles.

En pulmón no microcítico escamoso, la combinación de nivolumab e ipilimumab reduce un 50% la necesidad de quimioterapia (solo son necesarios dos ciclos) sin impacto en la supervivencia. «Esto se traduce en menos efectos secundarios», destaca Bartomeu Massuti, jefe de Servicio de Oncología del Hospital General Dr. Balmis de Alicante.

En mesotelioma pleural maligno irresecable no epitelioide, el cáncer ligado al amianto, la aprobación de nivolumab más ipilimumab en primera línea «ofrece un cambio significativo para la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes».

Vejiga

El tratamiento adyuvante con nivolumab en monoterapia en carcinoma urotelial músculo invasivo reduce la recurrencia de enfermedad y muerte en un 48%, «un dato nunca visto en oncología», subraya Begoña Pérez-Valderrama, de la Unidad de Tumores Urológicos y Ginecológicos del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.

La oncóloga resalta que la irrupción de nivolumab en enfermedad metastásica permitió pasar de un escenario en el que las posibilidades de supervivencia eran «ínfimas» a empezar a hablar de largos supervivientes. Pero dada la alta agresividad del tumor, Pérez-Valderrama indica el beneficio de usar también el fármaco en estadios locales.

Con su uso en adyuvancia, permite retrasar dos años la recaída de la enfermedad y aumenta el porcentaje de pacientes cuyo tumor no recaerá, «con todo lo que ello implica para mejorar la supervivencia y, sobre todo, la calidad de vida de nuestros pacientes».

Aparato digestivo

En tumores digestivos, nivolumab es la primera inmunoterapia financiada para tumores esofagogástricos, un tipo de cánceres de mal pronóstico.

En cáncer de esófago y gástrico avanzado, «nivolumab ha demostrado en los ensayos clínicos una clara mejora de la supervivencia tras la combinación de la quimioterapia con inmunoterapia», asegura Fernando Rivera, jefe de servicio de Oncología del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander.

En el tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica resecable la inmunoterapia tras la cirugía y los tratamientos convencionales reduce de forma «significativa» las recaídas y «dobla la supervivencia libre de enfermedad frente al tratamiento estándar», como quimioterapia o radioterapia, que son opciones «mucho más agresivas».

Referencia

Brian Furlov. Adding Nivolumab to SABR Improves EFS in NSCLC. Cancer Therapy Advisor. Conference Coverage » WCLC 2023.

Fuente: (Diario Médico)  Tomado   Oncología

Un nuevo estudio ha descubierto por qué la inmunoterapia no siempre funciona en ciertos tipos de cáncer. Dirigido por investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL (EMBL-EBI), del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), el trabajo se enfoca en entender por qué algunos tumores fallan en responder a los Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), un tipo de inmunoterapia aprobada que aprovecha el sistema inmunológico del paciente para atacar y eliminar las células cancerígenas.

Los ICIs han transformado el panorama del tratamiento para los pacientes con cáncer. La tasa de respuesta oscila entre el 15 % y el 60 %, pero aún no está claro por qué algunos pacientes no responden al tratamiento. Entender lo que sucede a nivel celular podría ayudar a los médicos a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder y a guiar las decisiones de tratamiento. Se sabe que los ICIs son más eficaces en los tumores con deficiente en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMRd), pero aun así sólo la mitad de los tumores MMRd responden a los ICIs y, entre los que responden, muchos, lamentablemente, recaerán. Este estudio analiza los complejos mecanismos subyacentes a la respuesta a los ICIs en pacientes con tumores MMRd.

¿Cuál es la deficiencia en la reparación de emparejamientos erróneos del ADN?

La reparación de emparejamientos erróneos del ADN (mismatch repair o MMR en inglés) es un mecanismo que nuestro cuerpo emplea para reconocer y reparar daños o mutaciones que ocurren durante la replicación del ADN. La deficiente en la reparación de emparejamientos erróneos (MMRd) significa que las células no pueden reparar mutaciones del ADN cuando se dividen, lo que puede provocar cáncer. Los tumores MMRd son más comunes en ciertos tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de colon, estómago y útero.

Los ICIs funcionan obstruyendo un punto de control inmunológico, una señal aprovechada por las células cancerosas para impedir que el sistema inmunológico detecte la gran cantidad de mutaciones encontradas dentro de las células cancerosas. Estas mutaciones pueden servir como señales que permiten al sistema inmunológico identificar y combatir el tumor. En el contexto de los ICIs, las señales de mutación más débiles conducen a una respuesta disminuida al tratamiento porque al sistema inmunológico le resulta más difícil encontrar y reconocer las células cancerosas.

Los hallazgos de este estudio, publicado en la revista Nature Genetics, destacan el papel fundamental que desempeña en este proceso la heterogeneidad intratumoral.

«Se trata de un importante conjunto de trabajos que proporciona nuevos conocimientos sobre los factores que controlan las respuestas inmunitarias contra el cáncer y por qué algunos tumores no responden a las terapias inmunoestimulantes», comentó Tyler Jacks, Profesor del Instituto Koch del MIT.

​​¿Qué es la heterogeneidad intratumoral?

La heterogeneidad intratumoral se produce cuando se encuentran muchas mutaciones diferentes en las distintas células que componen un tumor. Esta amplia variedad de mutaciones encontradas en todo el tumor emite una señal «diluida» que el sistema inmunológico no puede detectar tan fácilmente como cuando se encuentran las mismas mutaciones en todas las células tumorales.

«Una forma de visualizar este fenómeno es imaginar una multitud donde cada persona sostiene una linterna amarilla», explicó Isidro Cortés-Ciriano, líder del grupo de investigación en EMBL-EBI. “Si todos encienden su linterna, el rayo de luz amarilla se puede ver desde lejos. De manera similar, cuantas más células con las mismas mutaciones haya en un tumor, más fuerte será la señal y más probabilidades habrá de desencadenar una respuesta inmune. Sin embargo, si cada persona entre la multitud tiene una linterna de diferente color, la luz que emana de la multitud es menos clara y la señal se confunde. Por ello, si las células cancerosas tienen mutaciones diferentes, la señal es más difícil de distinguir y el sistema inmunológico no se activa, por lo que los ICIs no funcionan”.

Comprender la respuesta a la inmunoterapia

Los ICIs han demostrado una eficacia notable en tumores con un alto número de mutaciones, en particular, esto se aplica a tumores con neoantígenos clonales. Los neoantígenos clonales se producen cuando hay mutaciones idénticas en todas las células de un tumor. A pesar de esto, menos de la mitad de los tumores MMRd muestran una respuesta duradera a los ICIs, lo que representa un desafío importante para optimizar el tratamiento.

Más acerca de neoantígenos clonales

Se trata de proteínas únicas, específicas de tumores, que el sistema inmunológico puede potencialmente reconocer como extrañas. Surgen de mutaciones genéticas que impulsan la propagación del cáncer y de mutaciones neutras que se acumulan en el genoma durante el crecimiento tumoral. Debido a que cada célula del tumor comparte estas mutaciones clonales, la presencia de neoantígenos clonales hace que el tumor sea más visible y tenga más probabilidades de ser atacado por el sistema inmunológico, lo que potencialmente mejora la eficacia de tratamientos como las inmunoterapias.

Este estudio analiza los mecanismos moleculares que causan la resistencia a los ICIs en tumores MMRd y muestra que la heterogeneidad intratumoral (es decir, una amplia variedad de mutaciones diseminadas por el tumor) amortigua la respuesta inmune, lo que lleva a una disminución de la eficacia del tratamiento con ICIs.

«Nuestro objetivo era descifrar el misterio de por qué ciertos tumores, que deberían responder a la inmunoterapia, no lo hacen», dijo Peter Westcott, Profesor asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor, ex investigador postdoctoral en el MIT. Respecto a los tumores en su estudio, Westcott dijo «No hay duda de que estos tumores son MMRd, pero no responden. Ese es un resultado negativo profundamente interesante. Al estudiar los mecanismos detrás de esta resistencia, podemos allanar el camino para el desarrollo de estrategias de tratamiento más efectivas y personalizadas».

Mejorando las prácticas clínicas

Los hallazgos de este estudio proporcionan un medio para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con ICIs, destacando la necesidad de enfoques de tratamiento personalizados. En su investigación, los investigadores utilizaron modelos de ratón para demostrar que la inactivación de MMR no es suficiente para mejorar la capacidad de respuesta del paciente a los ICIs.

«Nuestra comprensión del cáncer mejora todo el tiempo y esto se traduce en mejores resultados para los pacientes», añadió Cortés-Ciriano. “Las tasas de supervivencia después de un diagnóstico de cáncer han mejorado significativamente en los últimos veinte años gracias a investigaciones y estudios clínicos avanzados. Sabemos que el cáncer de cada paciente es diferente y requerirá un enfoque personalizado. La medicina personalizada debe tener en cuenta las nuevas investigaciones que nos ayudan a comprender por qué los tratamientos contra el cáncer funcionan para algunos pacientes, pero no para todos”.

Acceso a datos clínicos

El estudio utilizó modelos preclínicos, incluidos modelos de ratón y líneas celulares, así como datos de ensayos clínicos de pacientes con cáncer de colon y gástrico, para estudiar y analizar las respuestas tumorales a los ICIs.

Utilizando datos clínicos, los investigadores observaron que los tumores de colon y estómago con una señal mutacional diluida causada por la heterogeneidad intratumoral mostraban una sensibilidad reducida al tratamiento con ICIs. Este hallazgo también sugiere que identificar el nivel de intensidad de la señal en tumores individuales podría ayudar a predecir la respuesta de un paciente a los ICIs en la clínica.

«Uno de los mayores retos del estudio fue conseguir acceso a los datos de los ensayos clínicos», explicó Isidro Cortés-Ciriano. «Esto destaca una vez más la importancia de que los datos de investigación sean accesibles a través de mecanismos seguros para que puedan reutilizarse para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad».

Referencia

Westcott PMK, Muyas F, Hauck H, Smith OC, Sacks NJ, Jaeger AM, et al. Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01499-4                    https://www.nature.com/articles/s41588-023-01499-4

Fuente: EurekaAlert     Copyright © 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Se ha sabido desde hace tiempo que la contaminación del aire perjudica el corazón y los pulmones, pero una nueva investigación sugiere que también podría aumentar el riesgo de cáncer de mama.

Investigadores del Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental de EE.UU. (NIEHS, por sus siglas en inglees) y el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) descubrieron que los mayores incrementos en la incidencia de cáncer de mama estaban entre las mujeres que, en promedio, tenían niveles más altos de contaminación por material particulado de 2.5 micrómetros (PM2.5) cerca de su hogar en los años anteriores a su registro en el estudio.

Las partículas se liberan a través del escape de vehículos motorizados, la quema de petróleo o carbón, el humo procedente de la quema de madera o vegetación y las emisiones industriales. Estas partículas son lo suficientemente pequeñas para ser inhaladas profundamente en los pulmones.

“Observamos un aumento del 8 % en la incidencia de cáncer de mama al vivir en áreas con mayor exposición a PM2.5. Aunque este es un aumento relativamente modesto, estos hallazgos son significativos dado que la contaminación del aire es una exposición omnipresente que afecta a casi todos”, dijo la autora del estudio Alexandra White, jefa del Grupo de Epidemiología del Cáncer y Medio Ambiente en el NIEHS, en un comunicado de prensa del instituto. «Estos hallazgos se suman a un creciente literatura que sugiere que la contaminación del aire está relacionada con el cáncer de mama».

Para el estudio, los investigadores utilizaron datos del Estudio sobre Dieta y Salud NIH-AARP, que inscribió a más de 500 000 hombres y mujeres entre 1995 y 1996 en California, Florida, Pennsylvania, Nueva Jersey, Carolina del Norte y Luisiana, así como en las ciudades de Atlanta y Detroit.

Las mujeres en el grupo tenían, en promedio, unos 62 años. La mayoría eran blancas.

Los investigadores siguieron a estas mujeres durante aproximadamente 20 años, durante los cuales encontraron más de 15 800 casos de cáncer de mama.

El equipo estimó las concentraciones históricas anuales promedio de PM2.5 en los sitios de residencia de cada participante. Estaban particularmente interesados en las exposiciones a la contaminación del aire durante un período de 10 a 15 años antes del registro en el estudio, teniendo en cuenta el tiempo que lleva el desarrollo de algunos cánceres.

La mayoría de los estudios anteriores han evaluado el riesgo de cáncer de mama en relación con la contaminación del aire en el momento de la inscripción al estudio y no han considerado exposiciones anteriores, señalaron los autores del estudio.

«La capacidad de considerar niveles históricos de contaminación del aire es una fortaleza importante de esta investigación», dijo la autora principal, Rena Jones, investigadora principal del estudio en el NCI. “Puede llevar muchos años desarrollar cáncer de mama y, en el pasado, los niveles de contaminación del aire tendían a ser más altos, lo que puede hacer que los niveles de exposición anteriores sean especialmente relevantes para el desarrollo del cáncer».

Los científicos también consideraron cómo la relación entre la contaminación del aire y el cáncer de mama variaba según el tipo de tumor. Evaluaron los tumores con receptores de estrógenos positivos (ER+) y negativos (ER-) por separado, encontrando que las PM2.5 se asociaban con una mayor incidencia de cáncer de mama ER+, pero no ER-.

Esto sugiere que la disrupción endocrina está involucrada. Los tumores ER+ son los tumores de mama más frecuentemente diagnosticados entre las mujeres en Estados Unidos.

Los hallazgos fueron publicados el 11 de septiembre en la revista Journal of the National Cancer Institute.

Más información

Las personas que viven en los Estados Unidos pueden encontrar información sobre la calidad del aire en su localidad ingresando su código postal en el sitio web Air Now de la Agencia de Protección Ambiental.

Referencia

Alexandra J White, Jared A Fisher, Marina R Sweeney, Neal D Freedman, Joel D Kaufman, Debra T Silverman, Rena R Jones, Ambient fine particulate matter and breast cancer incidence in a large prospective US cohort, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2023;, djad170, https://doi.org/10.1093/jnci/djad170

14/09/2023

Fuente: (HealthDay News)