La proteína mTOR (diana de rapamicina en células de mamífero) tiene un papel básico a la hora de desencadenar la rápida respuesta del sistema inmunitario en la producción de anticuerpos.

Lo ha demostrado un estudio internacional liderado por investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y del Hospital del Mar, que ha publicado la revista Nature Communications. Los resultados de su investigación abren la puerta a desarrollar tratamientos para enfermedades autoinmunes personalizados en combinación con inhibidores de esta proteína. De hecho, ya se está analizando su posible implicación en el trasplante de riñón con el Servicio de Nefrología del Hospital del Mar, un campo en el cual el centro tiene mucha experiencia.

El estudio, liderado por el Dr. Jordi Sintes y el Dr. Maurizio Gentile, y por el Dr. Andrea Cerutti, del Programa de investigación sobre Procesos Inflamatorios y Cardiovasculares del IMIM, es el primero en confirmar el papel principal de la proteína mTOR en el proceso de activación de los limfocitos B de la zona marginal. Como explica el Dr. Sintes, «hasta ahora, sabíamos que las células B de la zona marginal (un tipo de linfocito) juegan un papel importante en la respuesta ante agentes microbianos, como el Streptococcus pneumoniae. Se trata de una respuesta muy rápida y, principalmente, debida al estado de preactivación de estas células». A la vez, «sabíamos que mTOR es una proteína clave en las necesidades metabólicas de cualquier célula, necesidades que se ven incrementadas en situaciones de activación, infección o diferenciación celular como las que llevan a cabo los linfocitos B de zona marginal ante la presencia de un agente infeccioso en la bazo». Además, esta proteína interacciona con otros elementos que participan en la activación de los linfocitos B. Es, por lo tanto, un elemento clave en la respuesta inmune y, también, para determinadas enfermedades autoinmunes, en las cuales nuestro sistema de defensa ataca a nuestro propio cuerpo.

Inhibir mTOR como tratamiento

El estudio ha demostrado que la interacción de mTOR con una proteína adaptadora (MyD88) y, a través de ella, con un receptor celular presente en las células B de zona marginal (TACI), promueve la rápida activación de linfocitos B y la generación de anticuerpos. En las enfermedades autoinmunes esta producción se encuentra exacerbada, por lo tanto, conocer cuál es el elemento que dispara esta reacción es clave para pararla. «Todavía es pronto para poder apuntar a qué enfermedades se podrá aplicar este descubrimiento», explica el Dr. Sintes, pero añade que ya se está trabajando en el campo del trasplante de riñón en el Hospital del Mar. Incorporar inhibidores de mTOR a los tratamientos actuales para estas enfermedades, «permitirá hacer un tratamiento más dirigido y más personalizado en combinación con las terapias actuales».

En este sentido, el Dr. Julio Pascual, jefe del Servicio de Nefrología del Hospital del Mar, apunta que «la modulación con inhibidores mTOR de la respuesta humoral de producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B, activados o no, puede ser muy relevante en el control del rechazo en el trasplante de órganos». Por este motivo, la Dra. Marta Crespo, jefa de sección del mismo servicio, destaca que «en la actualidad, el rechazo mediado por anticuerpos se considera la primera causa de pérdida de función del trasplante renal». Antes de incorporar definitivamente este tipo de tratamiento, habrá que hacer estudios más dirigidos para comprobar la eficacia de este abordaje en el control de la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B.

El estudio lo ha desarrollado el laboratorio de Biología de las Células B del IMIM en colaboración con el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital del Mar y del Servicio de Nefrología del mismo centro. También han participado investigadores del Hospital Clínic de Barcelona, del Mount Sinai Hospital de Nueva York y del National Institutes of Health de Bethesda, también en los Estados Unidos. Se han analizado muestras de bazo humanas y los resultados se han corroborado con ratones, utilizando técnicas de análisis transcripcional, microscopio electrónico y confocal, citometría de flujo y FRET (transmisión de energía de resonancia), entre otras.

Las enfermedades autoinmunes

Se trata de un grupo de enfermedades en las cuales el sistema inmunitario del cuerpo ataca a las células sanas por error. Pueden afectar a muchas partes del organismo y no se conocen las causas. Muchas de estas enfermedades son hereditarias y las mujeres presentan un riesgo más alto de sufrirlas. Existen más de 80 de tipos de enfermedades autoinmunes. Las hay sistémicas, no vinculadas a un órgano concreto, como el lupus eritematoso sistémico, la psoriasis, el vitiligo o la fibromialgia, y específicas, como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus tipo 1 o las neuropatías. Se calcula que más del 20 % de la población sufre algún tipo de enfermedad autoinmune.
enero 29/2018 (immedicohospitalario.es)

Alrededor de un 20 % y un 30 % de pacientes no responden de manera satisfactoria a los tratamientos de la artritis reumatoide (AR) pese a los avances de los últimos años. Esta es una de las conclusiones que se alcanzaban en el congreso anual celebrado por la Sociedad Española de Reumatología (SER). «Seguimos sin poder curar la enfermedad y seguimos sin conocer cuál es el tratamiento óptimo en un paciente individual», asegura, al respecto, el presidente de esta sociedad, el reumatólogo José Luis Andreu Sánchez,  jefe de servicio en el Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid).

Otra de las conclusiones alcanzadas respecto a la artritis reumatoide en el congreso de la SER  fue la necesidad de lograr un diagnóstico y un tratamiento precoces y de una monitorización continua de la actividad inflamatoria de la enfermedad, así como  la adaptación del tratamiento para conseguir un estado de remisión.

Medicina de precisión

Andreu recuerda, además, que la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica que afecta predominantemente a las articulaciones. «Su órgano diana es la membrana sinovial y afecta preferentemente a mujeres en la edad media de la vida«, añade que, en todo caso, se dispone de fármacos capaces de modificar de forma decisiva su curso evolutivo y permitir que el paciente haga una vida normal. Sin embargo, explica que «necesitamos investigar en medicina de precisión para intentar definir genotipos de pacientes y/o características genéticas o proteómicas que nos ayuden a elegir qué diana terapéutica es más conveniente bloquear«.

Al menos, la incidencia de la artritis reumatoide se ha mantenido estable en las últimas décadas. «Sabemos que el tabaco está implicado en el desencadenamiento de la artritis reumatoide en población genéticamente predispuesta por lo que, si queremos reducir su incidencia, lo que tenemos que hacer es evitar que nuestros adolescentes comiencen a fumar y animar a la población a abandonar el tabaquismo«, advierte el presidente de la SER, que considera que hay razones para el optimismo puesto que «hemos avanzado mucho y en los próximos años estoy convencido de que seremos testigos de nuevos avances decisivos en esta devastadora enfermedad«.

Agentes terapéuticos

Sobre los avances más destacados que ya se han logrado en los últimos años en el diagnóstico y el tratamiento de la artritis reumatoide, Andreu menciona la generación de nuevos agentes terapéuticos, tanto agentes biológicos como inhibidores de kinasas, «que nos están permitiendo un control de la enfermedad como jamás habríamos imaginado hace tan solo 20 años«. Las nuevas investigaciones que ya se están llevando a cabo, añade, se están centrando en la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el diseño de estrategias de tratamiento óptimas.

También considera fundamental la concienciación sobre la relevancia de un diagnóstico y tratamiento precoces y el hecho de «que hay que tener tolerancia cero sobre la actividad inflamatoria de la enfermedad, fijando como objetivo terapéutico la remisión completa de la enfermedad, entendida como tal la ausencia completa de dolor e inflamación articular y el mantenimiento de las actividades sociales y laborales de los pacientes como cuando la enfermedad aún no había aparecido«.

Objetivos

Andreu recuerda también que las principales novedades del último congreso anual de la Sociedad Española de Reumatología se centraron precisamente en el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas en diferentes enfermedades reumáticas como la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y la aparición de potentes inhibidores de citoquinas proinflamatorias de administración oral en la artritis reumatoide.

La Sociedad Española de Reumatología, en este sentido, tiene entre sus objetivos facilitar formación médica de excelencia y promover la investigación multicéntrica en las unidades de Reumatología de España. Forman parte de ella, de hecho, reumatólogos y profesionales de la salud interesados en la atención al paciente con enfermedades musculoesqueléticas y autoinmunes sistémicas. Por ello, además de atender a las necesidades profesionales de los socios, la SER también posiciona a los pacientes de estas enfermedades como un colectivo que «se merece la misma atención, excelencia en la asistencia e inversiones que los pacientes con cáncer, cardiopatía o enfermedades neurodegenerativas«.

Balance positivo

Del año y medio que lleva al frente de la SER, Andreu se muestra satisfecho con la oferta formativa que se les ha ofrecido a los socios durante este periodo, así como de la actividad de la unidad de investigación. En la actualidad, la unidad de investigación de la SER está implicada en más de 20 iniciativas, entre las que Andreu destaca el proyecto epidemiológico Episer 2016, cuyo objetivo es estimar la prevalencia en la población general adulta de enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, el lupus eritematoso sistémico, la artrosis o la fibromialgia.

Otra de las iniciativas destacadas que la SER tiene en marcha es el proyecto AR Excellence, con el que se evaluará la calidad asistencial en la atención a los pacientes con artritis reumatoide en las consultas externas de reumatología de España, identificando y priorizando para ello indicadores que la acrediten, así como fortalezas y áreas de mejora.

Paciente protagonista

Andreu también destaca el proyecto de morbilidad cardiovascular en tres enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas (la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante), la guía de práctica clínica en artritis reumatoide o el observatorio de equidad en la asistencia a pacientes con artritis reumatoide en las distintas comunidades autónomas del país.

Los pacientes cada vez adquieren más protagonismo en las nuevas terapias y en la atención sanitaria, un hecho que Andreu considera fundamental también en el caso de las enfermedades reumáticas. «El paciente ha de convertirse en protagonista y partícipe del programa terapéutico. Debe conocer cuáles son los objetivos del tratamiento e implicarse en el programa terapéutico«, sostiene.
enero 14/2018 (immedicohospitalario.es)