Las características clínicas de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-low (aquellos que presentan cierto grado de sobreexpresión de la proteína HER2) o HER2-0 (sin sobreexpresión de HER2) son similares en ambos subgrupos tumorales, según un análisis del estudio observacional RegistEM presentado por el Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama en el Congreso de Cáncer de Mama de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO Breast Cancer 2023), celebrado del 11 al 13 de mayo en Berlín.

«El análisis de los datos confirma que el comportamiento de la enfermedad metastásica no está condicionado por la existencia de los subgrupos HER2-low o HER2-0, sino por la presencia o no de receptores hormonales», afirma la autora principal de este trabajo, la doctora Isabel Álvarez, de la Unidad de Gestión del Cáncer de Gipuzkoa, OSI Donostialdea-Onkologikoa – Osakidetza, en San Sebastián, y miembro de la Junta Directiva de GEICAM.

«Dentro de la clasificación del cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de la proteína HER2, se consideran `negativo para HER2´ aquellos que por inmunohistoquimia son 0, 1+ y 2+ (esté o no amplificado por hibridación in situ, ISH). Entre estos se consideran `low´ o de baja expresión el 1+ y el 2+ (ISH no amplificado). El conocimiento de la expresión de HER2 será importante sobre todo si contamos con terapias eficaces para el subgrupo de HER2-low, aunque se está pendiente de saber si muestran actividad alguna en población 0″, explica. En este sentido, destaca que existen resultados positivos con el anticuerpo conjugado (ADC, del inglés antibody drug conjugate) trastuzumab deruxtecan, que ha demostrado eficacia en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-low metastásico.

El valor de este análisis del RegistEM es que «aporta las características clínicas de estas pacientes y su heterogeneidad evolutiva, pues la expresión HER2 puede cambiar en función de la biopsia, tanto simultáneas en el tiempo como a lo largo de la evolución, tal como ocurre en la población a estudio, lo que está en línea con otros grupos de trabajo», según la doctora Álvarez. Para esta especialista, HER2-low y HER2-0 no se pueden considerar en la actualidad entidades separadas biológicamente, y probablemente la determinación de la expresión de HER2 en ambos subtipos se deberá sistematizar mejor en las futuras guías clínicas.

RegistEM es el registro más completo sobre cáncer de mama avanzado del que se dispone en España, fruto de la colaboración de 38 hospitales de 14 comunidades autónomas, que recogen datos de casi 1.900 pacientes. Su objetivo es contribuir a aumentar el conocimiento sobre las características clínico-patológicas del cáncer de mama metastásico, de los patrones de tratamiento y de la evolución de los pacientes con los distintos tipos de tumor, clave para evaluar las estrategias terapéuticas aplicadas en el contexto de la práctica clínica y complementando la información generada por los ensayos clínicos.

Análisis para validar CTS5 como herramienta pronóstica de recaída tardía

La recaída del cáncer de mama a largo plazo después de la aparente desaparición del tumor tras el tratamiento (recurrencia tardía) es un reto para los investigadores, sobre el que ha aportado luz GEICAM a través de otro análisis presentado en el ESMO Breast Cancer 2023.

El riesgo de recurrencia a distancia entre el quinto y el vigésimo año desde el diagnóstico de la enfermedad varía entre el 10% y el 41%, en función de variables como la afectación ganglionar inicial y el tipo de tumor. En este sentido, las pacientes con tumores con expresión de receptores hormonales (RH+), que es el subtipo más frecuente de este tumor, presentan un riesgo mayor de recaída tardía. El trabajo de GEICAM analizó la evolución a largo plazo de estas pacientes con tumor localizado, a partir de participantes en diversos estudios promovidos por el Grupo con tratamiento adyuvante (después de cirugía) y del registro retrospectivo ÁLAMO IV. El objetivo fue evaluar la herramienta Clinical Treatment Score post-5 years (CTS5), desarrollada para predecir el riesgo de recaída tardía. El análisis desvela que el 7% de las pacientes presentaron una recurrencia del tumor tras 5 años desde el inicio de la terapia hormonal.

Para la autora principal del póster, la doctora Sara López-Tarruella, del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid y miembro de la Junta Directiva y del Comité Científico de GEICAM, «conocer los mecanismos biológicos de latencia tumoral y recaída tardía puede ayudar a sugerir nuevas estrategias terapéuticas a medio plazo potencialmente más específicas y eficaces».

Hasta ahora, la terapia endocrina (hormonal) extendida se relaciona con la mejora de los resultados en pacientes seleccionadas; la clave está en afinar al máximo la identificación de las que obtienen mayor beneficio de este tratamiento, dado que la toxicidad es un aspecto a considerar con cada paciente. De ahí la importancia del análisis de GEICAM. «El esfuerzo de seguimiento de la evolución de las pacientes ha hecho posible profundizar en el conocimiento del comportamiento a largo plazo de la enfermedad y validar herramientas estimadoras del riesgo como CTS5″, afirma la doctora.

Este algoritmo, accesible como `calculadora on line´, ofrece una estimación de riesgo de recurrencia tardía (alto, intermedio o bajo) a partir del tamaño tumoral, el número de metástasis ganglionares, el grado tumoral y la edad. La principal ventaja de esta herramienta es que se basa en parámetros clínico-patológicos disponibles para todas las pacientes, de modo que es su implementación es sencilla y tiene valor pronóstico.

Del nuevo análisis de GEICAM se desprende que este modelo parece sobrestimar los eventos sobre todo en la categoría de riesgo alto, lo que puede implicar un sobretratamiento de algunas pacientes. «En todo caso, las que tienen un resultado de CTS5 bajo pueden plantearse parar la terapia endocrina a los 5 años, considerando el limitado beneficio potencial de proseguir con ella, al balancearlo con el riesgo asociado y el impacto en calidad de vida», concluye la doctora López-Tarruella.

Mayo 16/2023 (IMMédico) – Tomado de Obstetricia y Ginecología – Oncología  Copyright 2023 Copyright: Publimas Digital.

Cáncer de cabeza y cuello (CCC) es un término genérico que engloba varios tipos de cáncer, entre ellos el más frecuente, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC). Los pacientes con CCC pueden ser tratados con una combinación de cirugía, radioterapia y/o quimioterapia. Sin embargo, el tratamiento no siempre es eficaz.

Rosemary Millen, primera autora compartida de un artículo publicado recientemente en la revista Med, explica: «Estos tratamientos provocan efectos secundarios graves, por lo que algunos pacientes no pueden terminarlos. Inclusive después de someterse a un tratamiento tan duro, el 60% de los pacientes recae». La limitada eficacia de los tratamientos podría explicarse en parte por el hecho de que la composición genética del tumor difiere mucho de un paciente a otro. En consecuencia, la terapia más adecuada es diferente para cada paciente.

«Los clínicos disponen actualmente de herramientas limitadas para distinguir adecuadamente este hecho. Por tanto, existe una necesidad urgente de mejores biomarcadores: indicadores que podamos medir en cada paciente individual para determinar de qué tratamiento se beneficiaría más. En el mejor de los casos, este enfoque personalizado evitaría sobrecargar innecesariamente a los pacientes con tratamientos que podrían no funcionar, y conduciría a un mejor pronóstico», explica Else Driehuis, autora correspondiente del artículo.

Creación de un biobanco

Un primer paso hacia esos tratamientos personalizados es desarrollar mejores modelos que reflejen con mayor precisión la variabilidad del tumor. Por ello, los investigadores crearon un biobanco de organoides de CCC: versiones en miniatura de tumores de pacientes cultivados en el laboratorio. Millen afirma: «En última instancia, el objetivo de este biobanco sería utilizar los organoides para guiar las decisiones de tratamiento personalizado en la clínica. Por supuesto, antes de poder hacerlo, primero necesitamos investigar si la respuesta al tratamiento en los organoides se correlaciona con la respuesta observada en los pacientes.»

El equipo pudo cultivar organoides de CCC a partir de los tejidos de los pacientes y confirmó que estos «mini tumores» se parecían mucho a los tumores de los pacientes, ya que conservaban las mismas características histológicas y genéticas. Millen afirma: «A continuación, tratamos los organoides con varios tipos de terapia y medimos la eficacia del tratamiento determinando cuántas células de los organoides morían. El siguiente paso fue correlacionar esto con la respuesta al tratamiento en los pacientes».

Comparación de organoides y pacientes

Tras tratar los organoides con radioterapia, el equipo demostró que la respuesta de los organoides se asemejaba a la de los pacientes. «Por tanto, los organoides tienen potencial para predecir los resultados en los pacientes. La correlación entre la respuesta de los organoides y la de los pacientes existía en los casos en que éstos recibían radioterapia adyuvante, es decir, se utilizaba radiación además de la resección quirúrgica del tumor. En los casos en que los pacientes recibieron radioterapia como tratamiento primario, tenemos que investigarlo más a fondo», explica Millen.

Los investigadores también estudiaron el efecto de la quimiorradioterapia, una combinación de radiación y quimioterapia. «Aquí demostramos que dos fármacos quimioterápicos específicos, el cisplatino y el carboplatino, tienen un efecto radiosensibilizador en los organoides. Esto significa que hacen que las células tumorales sean más sensibles a la radioterapia. Estos resultados son coherentes con lo que vemos en la clínica y, por tanto, subrayan de nuevo el potencial predictivo de los organoides en este escenario», afirma Driehuis.

Implicaciones clínicas

Algunos de los descubrimientos realizados por el equipo podrían tener implicaciones para los pacientes de CCC en un futuro próximo. Por ejemplo, demostraron que el fármaco cetuximab hacía que los organoides tumorales fueran menos sensibles a la radioterapia.

Driehuis explica: «Esto es sorprendente, porque la combinación de este fármaco y la radioterapia se administra a algunos pacientes de CCC en la clínica hoy en día. En los pacientes es difícil distinguir las contribuciones individuales del fármaco y la radioterapia al efecto global de este tratamiento combinado, pero en los organoides podemos separarlas».

«Nuestros resultados encajan con datos publicados recientemente que muestran que la supervivencia de los pacientes tratados con cetuximab y radioterapia es peor en comparación con el tratamiento con radioterapia sola. La implicación clínica de estos hallazgos sería que es mejor esperar con cetuximab hasta después de la radioterapia, pero este cambio en el momento del tratamiento es algo que habría que probar en los pacientes, por supuesto.»

El equipo también demostró que un inhibidor de la PRMT5, un nuevo fármaco que ya se está probando en ensayos clínicos para otros tipos de cáncer, podría ser eficaz en un subgrupo de pacientes con CCC.

Millen afirma: «Secuenciamos el ADN de los organoides para investigar la relación entre mutaciones genéticas específicas y la respuesta a los tratamientos. Al hacerlo, descubrimos que los tumores con pérdida del gen CDKN2A respondían al tratamiento con este nuevo fármaco. Sería muy interesante comprobar si este efecto se da también en los pacientes, sobre todo teniendo en cuenta que esta mutación está presente en más del 50% de los casos de CCECC.»

Driehuis concluye: «En conjunto, nuestros resultados ponen de relieve la relevancia clínica de los organoides derivados de tejido tumoral de pacientes. Uno de los próximos pasos sería diseñar un ensayo clínico, para utilizar realmente los organoides para guiar las decisiones de tratamiento en pacientes con CCC.»

Mayo 13/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer – Biomedical technology  Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

El cáncer de páncreas es uno de los tumores más letales. La tasa de supervivencia al adenocarcinoma ductal de páncreas, la forma más frecuente de la enfermedad, se sitúa en un 8,6%, el porcentaje más bajo de todos los tumores comunes, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica.

A pesar de los avances en la investigación sobre este tipo de cáncer hay muchas incógnitas por responder. La mayoría de las veces se diagnostica cuando ya está en fases avanzadas. La última novedad reseñable la firma un equipo que ha conseguido revelar por qué se inicia la mecha de este tipo de cáncer. Los detalles del proceso se publican en el último número de la revista Science.

Es conocido que en los tumores de páncreas, como en otros tipos de cáncer, son claves las mutaciones en el oncogén KRAS. El equipo que ahora publica novedades sobre la enfermedad, formado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC), de Nueva York, y la investigadora Direna Alonso-Curbelo, que ahora trabaja en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), también demostró anteriormente el papel inductor que cumplen en el desencadenamiento de la enfermedad factores externos como por ejemplo, una lesión en el tejido que provoque inflamación. Ahora, los científicos han demostrado que para el proceso también es fundamental la identidad celular, la capacidad de algunas células para responder a la influencia de los oncogenes y la inflamación.

Las interacciones entre mutaciones genéticas y factores externos, subrayan los investigadores, modifican la identidad de algunas subpoblaciones de células, las transforman. Y, como consecuencia de esto, la capacidad de estas células para comunicarse e interactuar con otras células de su entorno aumenta enormemente, lo que contribuye a favorecer el desarrollo del cáncer.

Alta plasticidad

Concretamente, los científicos han demostrado que en el páncreas existen subpoblaciones de células diversas que tienen una alta plasticidad y responden mucho más a los factores genéticos y no genéticos que predisponen al cáncer. Según sus datos, esas células tienen, por un lado, un epigenoma diferente y específico; y, por otro, una capacidad incrementada para poder responder y mandar señales a su entorno.

Impulsadas por la influencia de las mutaciones y la inflamación, esas células generan redes de comunicación aberrante, provocando un bucle de retroalimentación que conduce al desarrollo y progresión del cáncer.

En modelos de ratón, el equipo demostró que era posible bloquear la citada comunicación aberrante y que esas conversaciones entre células cumplían un papel fundamental en el desarrollo del cáncer. «Nuestros análisis demostraron que estas redes de comunicación expansivas que se establecen en las fases iniciales del cáncer de páncreas son funcionalmente relevantes y dirigen la tumorigénesis pancreática en ratones», señala Alonso-Curbelo.

Métodos computacionales

Así, la investigación combinó sofisticados modelos de ratón genéticamente modificados y métodos computacionales avanzados para mapear los distintos estados celulares que conducen al cáncer y desentrañar las características de las subpoblaciones de células individuales del páncreas en cada fase de la progresión del tumor.

El área computacional de la investigación ha estado dirigida por Cassandra Burdziak, estudiante de doctorado en el laboratorio de la doctora Pe’er, en el MSKCC; mientras que la parte experimental y conceptual ha sido liderada por la propia Alonso-Curbelo, que inició la investigación durante su estancia en la institución neoyorkina.

El hallazgo coincide en su publicación con otro artículo que aparece esta semana en Nature donde se han mostrado resultados prometedores de una vacuna experimental basada en tecnología de ARN mensajero, la misma que se utilizó en las vacunas contra la covid-19, contra el cáncer de páncreas más agresivo.

Los resultados de un ensayo clínico en fase I realizado en 16 pacientes, muestran que las vacunas, personalizadas, son capaces de inducir una respuesta inmunitaria contra el cáncer.

Los primeros resultados del estudio han demostrado que la vacuna induce respuesta inmunitaria sustancial y retrasa potencialmente la recaída de los pacientes en una forma de cáncer, ya que se elaboraron con neoantígenos identificados en sus propios tumores. El tratamiento se administró en combinación con quimioterapia e inmunoterapia.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Identidad celular  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Las metástasis son más parecidas desde el punto de vista genómico a los tumores primarios de lo que inicialmente se habría podido esperar, al menos, en algunos tipos de cáncer. De esta forma parece reforzarse la idea de que el microambiente tumoral tiene un protagonismo importante en el desarrollo metastásico.

Es una de las conclusiones de dos estudios importantes publicados en Nature y Nature Genetics, en los que también se ha constatado que los tumores muestran alteraciones de escape al sistema inmunitario ya desde estadios muy tempranos.

Así lo señala Francisco Martínez Jiménez, primer autor de ambos estudios que ha desarrollado en el Centro de Medicina Molecular de la Universidad de Utrecht, y es actualmente jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, además de ser líder de la unidad de Minados de Datos de la Fundación Médica Hartwig.

A pesar de los muchos esfuerzos por comprender la contribución de los cambios genómicos al desarrollo de metástasis, el conocimiento sobre esta cuestión es aún limitado, de ahí la importancia de caracterizar las diferencias genómicas entre los cánceres primarios y metastásicos y cuantificar su impacto en la resistencia a las terapias «para poder comprender y aprovechar las intervenciones terapéuticas que establecen terapias más efectivas y personalizadas”, explica Francisco Martínez.

Para afrontar estas preguntas, investigadores del Centro de Medicina Molecular e Instituto Oncode de la Universidad de Utrecht y la Fundación Médica Hartwig han generado el mayor conjunto de datos armonizados de secuenciación completa de genomas de tumores de pacientes con cáncer. Este conjunto de datos abarca más de 7.000 muestras de tumores primarios y metastásicos no apareados de 71 tipos de cáncer, incluidos 23 tipos de cáncer con una gran representación en ambos estadios clínicos.

Una de las observaciones relevantes de los estudios ahora publicados es que las diferencias entre los tumores primarios y metastásicos dependen en gran medida del tipo de tumor. «En algunos tipos de tumores como por ejemplo el de páncreas las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastásicos son sutiles. En cambio, en otros como próstata, tiroides y algunos tipos de cáncer de mama hay diferencias genómicas muy importantes”, explica este investigador.

Papel del microambiente

Dicho esto los estudios liderados por Francisco Martínez constatan «a gran escala una tendencia dominante en el campo de la investigación de la metástasis, como es que su proceso de generación no puede ser explicado por una alteración genómica específica sino por un proceso evolutivo en el que posiblemente juegue un papel muy relevante la interacción de las células tumorales con el microambiente que rodea al tumor”.

No obstante, estos estudios sí han permitido la identificación de un conjunto de alteraciones genómicas enriquecidas en los tumores metastáticos y que podrían estar asociadas a la adquisición de resistencia a determinadas tratamientos contra el cáncer. “Es un primer paso importante, pero se necesitan estudios clínicos dedicados para validar su relevancia clínica en pacientes”, explica el jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO.

Capacidad de escape al sistema inmune

En paralelo, los investigadores han estudiado cómo los tumores son capaces de escapar de la vigilancia impuesta por el sistema inmune en distintas fases de la enfermedad. Esta capacidad de escape a menudo involucra alteraciones genómicas específicas del tumor en las vías relacionadas con el sistema inmunitario.

“Sabemos que los tumores tienen la capacidad de ser invisibles al sistema inmune, pero queríamos comprender qué alteraciones genómicas le confieren esta capacidad y cómo de frecuentemente las detectamos en distintos tipos de cáncer y en distintas fases de la evolución tumoral”, señala Francisco Martínez.

Y los resultados de este análisis han revelado que uno de cada cuatro pacientes tiene alteraciones genómicas en el tumor directamente asociadas con el escape del reconocimiento del sistema inmunitario. Sin embargo, los investigadores han vuelto a constatar diferencias sustanciales entre distintos tipos de cáncer. Mientras que, en algunos, como en carcinoma cervical, más de la mitad de los pacientes tienen estas alteraciones, en otros la prevalencia es prácticamente nula.

Tumores primarios y metastáticos

Una observación llamativa a partir de la comparación entre tumores primarios y metastáticos es que apenas existen diferencias entre ambas etapas, ni en la frecuencia ni el tipo de alteraciones de escape del sistema inmune observadas. “Esto nos lleva a pensar que la mayoría de los tumores probablemente adquieren la capacidad de evadir el sistema inmune en etapas muy tempranas de su evolución”, explica Francisco Martínez.

Otro hallazgo relevante es que el tipo y la frecuencia de alteraciones genéticas de escape está directamente relacionada con la cantidad de mutaciones que presenta el tumor, de modo que en aquellos con poca carga de mutaciones prácticamente no se observan alteraciones genéticas de escape, mientras que en aquellos con carga mutacional media y alta se observan frecuentemente alteraciones que parcialmente truncan el reconocimiento por parte del sistema inmunitario.

Y tumores con carga mutacional muy alta (comúnmente denominados como hipermutados o ultrahipermutados) presentan un tipo de alteraciones muy específicas que tienden a truncar completamente el reconocimiento por parte del sistema inmunitario.

“Ahora que tenemos una idea más completa del panorama de alteraciones genéticas de escape que hacen al tumor invisible al sistema inmune, el siguiente paso es investigar si estas alteraciones tienen una influencia en la respuesta tratamiento de inmunoterapia”, avanza el jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – ‘Nature’ y ‘Nature Genetics’ Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

La vacuna personalizada de ARNm denominada cevumerán autogénico se ha administrado en combinación con cirugía, quimioterapia y otro tipo de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control) en 16 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático.

El tratamiento ha obtenido en un ensayo en fase 1 generar respuesta inmunitaria, observada a través de los linfocitos T de los pacientes.

La vacuna terapéutica se ha desarrollado a partir de la presencia en este tipo de cánceres de niveles elevados de neoantígenos (proteínas en la superficie tumoral que aparecen tras ciertos tipos de mutaciones del ADN).

En la mitad de los pacientes que recibieron el tratamiento, se constató la respuesta inmunitaria, según apuntan los investigadores que han realizado el estudio, cuyos resultados se publican en Nature.

El autor principal del trabajo publicado, es Vinod Balachandran, del Servicio de Inmuno-Oncología en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.

Tras realizar un seguimiento de año y medio, las respuestas inmunitarias elevadas que se detectaron en los pacientes se correlacionaron con un mayor espacio de tiempo hasta la recaída de la enfermedad.

En cambio, los pacientes que no mostraron respuesta inmunitaria a esta vacuna terapéutica experimentaron progresión en una mediana de 13,4 meses tras la evaluación inicial.

Este estudio piloto muestra el potencial de las vacunas individualizadas de ARNm en el tratamiento del cáncer de páncreas, uno de los de peor pronóstico, además de aportar pruebas de su eficacia general como herramienta terapéutica en el tratamiento de la enfermedad.

Para Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, el estudio “demuestra algo que ya ha sido sugerido antes muchas veces (con datos menos sólidos), como es que la vacunación personalizada con ARNm de antígenos tumorales es eficaz en inducir una respuesta y que puede, como mínimo, incrementar los periodos de supervivencia. En este trabajo se confirma que puede generar respuestas con efectos adversos claramente muy reducidos contra uno de los tumores con mayor mortalidad, el adenocarcinoma ductal de páncreas”.

El inmunólogo, en declaraciones a SMC España, añade que además el estudio “encaja perfectamente con el cada vez mayor número de trabajos que muestran evidencia de estos tratamientos. La principal aportación es que lo consigue en un tumor considerado en general poco reactivo a la inmunoterapia y reconfirma a todos los que consideramos que la inmunoterapia es una propuesta general más dependiente del estado inmunitario de la persona que no del tipo de tumor en concreto”.

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Un tratamiento contra el cáncer que se enfoca en tumores sólidos y estimula el sistema inmunitario se ha mostrado seguro en humanos y se puede combinar con inmunoterapias aprobadas para mejorar sus efectos, según los resultados de un primer ensayo en humanos llevado sobre 115 pacientes con cánceres avanzados.

El régimen combinado también ha mostrado signos prometedores de activación inmunitaria, lo que podría mejorar potencialmente las respuestas al tratamiento en personas con cánceres metastásicos que normalmente no responden a la inmunoterapia, según los datos publicado en el último Science Translational Medicine.

Los anticuerpos anti-PD-L1 y otras inmunoterapias contra el cáncer funcionan activando las células T del sistema inmune que combaten el cáncer. Sin embargo, muchos pacientes no responden a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios, también llamados check-points, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces.

Un enfoque potencial implica el uso de agentes coestimuladores, proteínas que añaden un ‘plus’ a los tratamientos de inmunoterapia, como el coordinado por especialistas del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, junto con la compañía farmacéutica Roche. Es un estudio pionero de inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados, en el que se ha ensayado la nueva proteína de activación dirigida 4-1BB (RO7122290) usando otra proteína (FAP) como diana. Los resultados citados en la publicación anteriormente mencionada muestran su capacidad de estimular la respuesta inmune antitumoral en este tipo de tratamientos.

La molécula ensayada en pacientes es producto de las investigaciones del Centro de Innovación de Roche en sus sedes de Suiza, Reino Unido y Alemania, coordinadas por Pablo Umaña.

En el ensayo clínico participaron 115 pacientes que recibieron dosis semanales intravenosas de esta terapia como agente único o en combinación con atezolizumab en cinco hospitales españoles.

En el artículo se pone de manifiesto que actualmente más del 80% de los pacientes no responden adecuadamente o muestran resistencia a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Por ello, este equipo investigador ha activado el receptor 4-1BB como opción terapéutica, ya que su «actividad coestimuladora para la respuesta inmunitaria antitumoral constituye uno de los principales mecanismos en investigación para incrementar la eficacia de los tratamientos», señala Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universidad de Navarra y en el Cima de la misma universidad, que ha sido uno de los investigadores principales de este ensayo.

Aumentar las respuestas

La estimulación de este receptor en los pacientes ha mostrado una mayor proliferación de células T y una formación de memoria, longevidad y citotoxicidad de estas células, lo que aumenta la inmunidad antitumoral de estos pacientes.

En este primer estudio en fase clínica de escalada de dosis se ha evaluado la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con resultados que han llevado a este agente biespecífico a ensayos fase 1b-2 actualmente en curso. Melero destaca, de hecho, que la portada de la publicación representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, «cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo».

El investigador indica a Diario Médico que en este ensayo clínico se han probado tanto el agente nuevo biespecífico como la combinación de este con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, observándose que ejerce «funciones que incrementan el infiltrado de linfocitos T intratumorales y su grado de activación en ambas circunstancias en un número limitado de pacientes tratados previamente con múltiples líneas. Se ha observado actividad de control del crecimiento tumoral y, en algunos casos, respuestas objetivas».

En este ensayo clínico, los investigadores han probado, por tanto, el agente coestimulador biespecífico llamado RO7122290, que reconoce la proteína de activación de fibroblastos-α (FAP) para atacar el tumor sólido y también funciona como un agonista 4-1BB para activar las células T. Han participado 115 pacientes con tumores avanzados o metastásicos, de los cuales 65 recibieron dosis semanales de RO7122290 y 50 recibieron el compuesto junto con el anticuerpo anti-PD-L1 aprobado atezolizumab.

Los ensayos, indica Melero, se han llevado a cabo en la población habitual de los ensayos fase 1: pacientes sin otra alternativa de tratamiento, todavía con buen estado general y, generalmente, después de haber recibido varias líneas terapéuticas a las que la enfermedad ha progresado. «Aún no está enfocado a un tipo de tratamiento de tumor, aspecto que precisamente constituye el objetivo de los ensayos fase 2 que es están realizando ahora».

Hace 25 años, el equipo ya demostró, en ensayos con ratón, que este receptor 4-1BB aumentaba la respuesta inmunitara frente al cáncer, hecho que en estos momentos se está explotando en distintas estrategias, sobre todo en combinación.

Mayo 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Ensayo multicéntrico en ‘Science Translational Medicine’  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.