Investigadores de la Universidad de Munich y la Universidad Técnica de Munich están desarrollando una nueva forma de inmunoterapia dirigida a activar al sistema inmunitario frente al cáncer que combina estructuras artificiales de ADN y anticuerpos.

La inmunoterapia, que consiste en la activación del sistema inmunitario frente al cáncer, es una de las aproximaciones terapéuticas con mayor proyección en la oncología clínica.

En muchas de estas terapias, el elemento central son los linfocitos T y el objetivo es dirigirlos o reprogramarlos para que eliminen las células tumorales, sin afectar al resto de células normales del organismo.

El equipo de Sebastian Kobold, de la Universidad de Munich, ha diseñado un método que induce, con alta precisión, el reclutamiento de linfocitos frente a las células tumorales. Combinando nanotecnología de ADN y anticuerpos, los investigadores han creado una plataforma con interesantes ventajas para su potencial utilización en la práctica clínica: una estructura modular, adaptable y que proporciona un alto grado de especificidad.

“Creemos que nuestros hallazgos permitirán el ensayo clínico de nanotecnologías de ADN y demostrarán el potencial de las estrategias de ingeniería biomolecular basadas en el origami de ADN para aplicaciones médicas”, concluyen los investigadores del trabajo, publicado en Nature Nanotechnology.

Cómo activar al sistema inmunitario contra el cáncer y desarrollar una inmunoterapia con origami de ADN y anticuerpos

La pieza central de la estrategia del equipo de Kobold es una nanoestructura artificial de ADN sobre la que se pueden unir de forma específica diferentes anticuerpos.

La creación de este tipo de construcciones de ADN, lo que se conoce como origami o papiroflexia de ADN, deriva de la capacidad natural de esta molécula para plegarse y formar estructuras específicas.

El equipo diseñó un chasis nanoscópico en el que se pueden acoplar diferentes anticuerpos en cuatro posiciones. En uno de los extremos se incluyeron anticuerpos que se unen de forma específica a ciertos tipos de células tumorales. En el otro extremo, los investigadores colocaron anticuerpos que se unen a los linfocitos T y activan su respuesta, como por ejemplo CD3.

Los investigadores produjeron estructuras con 105 combinaciones de anticuerpos y evaluaron cuáles de ellas eran capaces de reclutar y activar los linfocitos T hacia las células diana de interés. A estas, que funcionan en esencia como como anticuerpos biespecíficos o multiespecíficos artificiales, las denominaron “captadores programables de linfocitos T” (PTE en sus siglas en inglés).

Los investigadores han evaluado la efectividad de los PTEs tanto in vitro, en diferentes tipos de células, como in vivo, en modelos de ratón. En ambos casos, las nanoestructuras reconocen las células tumorales diana e inducen su eliminación. En cultivo, por ejemplo, los investigadores han estimado que más del 90% de las células son destruidas en 24 horas tras el tratamiento con los PTEs. In vivo, en condiciones fisiológicas, los PETs se distribuyen de forma adecuada en el organismo y reducen el crecimiento tumoral.

Aplicaciones en cáncer

Los resultados obtenidos apuntan a los PETs como interesantes herramientas para el desarrollo de inmunoterapias.

La mayor ventaja del sistema es que es posible utilizar múltiples combinaciones de anticuerpos y por tanto crear diferentes PTEs adaptados al tipo de célula diana. “Este enfoque nos permite producir todo tipo de PTEs diferentes y adaptarlas para optimizar sus efectos”, destaca Adrian Gottschlich, investigador de la Universidad de Munich y uno de los autores del estudio. “En teoría son posibles infinitas combinaciones, lo que convierte a los PTEs en una plataforma muy prometedora para tratar el cáncer”.

Además, al poder combinar múltiples anticuerpos (dirigidos a diferentes copias del mismo antígeno o a diferentes antígenos) los PTEs permiten actuar sobre las células diana con alta especificidad. Este sistema permitiría discriminar mejor entre las células tumorales y las células sanas.

En paralelo, los investigadores señalan que la activación de los linfocitos podría mejorarse utilizando combinaciones de anticuerpos dirigidos a diferentes rutas de señalización.

Referencia

Wagenbauer KF, Pham N, Gottschlich A,  Kick B, Kozina V, Frank Ch, et al. Programmable multispecific DNA-origami-based T-cell engagers. Nat Nanotechnol. 2023. https://doi.org/10.1038/s41565-023-01471-7

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01471-7

11/0/2023

(Genotipia.com) Fuente: Genética Médica-Noticias Investigación   Copyright 2023 © Genotipia

Un estudio retrospectivo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IV revela que el tratamiento de combinación con afatinib y ramucirumab se asocia a una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 71 meses. Este valor estuvo en contraste con el asociado al tratamiento secuencial, primero con afatinib y luego con ramucirumab, que fue de tan sólo 26 meses. La presencia de las mutaciones más comunes en el EGFR en este tipo de cáncer no tuvo impacto sobre la SLP, independientemente del régimen utilizado. Incluso en pacientes con mutaciones infrecuentes en este gen, el tratamiento secuencial ofreció beneficio, como ilustra el caso de dos pacientes que recibieron ramucirumab entre 2 y 3 años después de haber iniciado la terapia con afatinib y que alcanzaron una SLP de más de 52 meses. El estudio tampoco halló diferencias significativas entre regímenes con respecto a la incidencia de los efectos adversos más frecuentes.

Yao-Kuang Wu, investigador del Hospital Tzu Chi de Taipei y director del estudio, afirma que los ensayos clínicos de autorización ya habían demostrado la superioridad de afatinib como tratamiento de primera línea frente a la quimioterapia basada en platino, así como el beneficio de la combinación formada por erlotinib y ramucirumab. Sin embargo, existen muy pocos estudios que hayan analizado el impacto del régimen secuencial o de combinación con afatinib y ramucirumab en pacientes con enfermedad metastásica, asegura Wu. El científico cita como principal limitación del estudio la ausencia de un análisis dirigido a determinar el impacto del tratamiento a largo plazo con afatinib en monoterapia.

Mayo 29/2023 (IMmédico) – Tomado de Equipo Neumología, Oncología  Copyright 2023: Publimas Digital

El CSIC, el Banc de Sang i Teixits (BST) de Catalunya y el Institut d´Investigació Biomèdica de Bellvitge (Idibell) han firmado un acuerdo para investigar la modificación genética de células madre obtenidas de sangre de cordón umbilical para producir células inmunitarias CAR-NK que sean capaces de reconocer y atacar a las células tumorales y otras enfermedades.

La investigación busca mejorar los resultados de las terapias CAR-T (acrónimo en inglés de «células T dotadas de receptores quiméricos de antígenos»), que ya está en uso para algunos tipos de cáncer. La diferencia principal consiste en que las células NK (Natural Killer) son más fáciles de producir a gran escala a partir de células madre, que las células T.

El acuerdo busca crear un banco de células CAR-NK que contenga una batería de genes antitumorales, incluidos los receptores CAR19 o CAR19/20. Estos últimos son modificaciones genéticas que permiten a las células inmunitarias identificar y atacar específicamente la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de células B. El objetivo es almacenar estas células en bancos celulares y tenerlas disponibles para su aplicación inmediata en tratamientos de inmunoterapias contra el cáncer.

Para ello, el CSIC pondrá a disposición del proyecto las dos tecnologías patentadas y desarrolladas en el Centro de Investigación Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) en Madrid por el equipo dirigido por el investigador Daniel Bachiller, que permiten introducir la modificación genética en las células inmunitarias para hacerlas capaces de reconocer y atacar las células tumorales.

«Creemos que nuestro desarrollo permitirá producir células del sistema inmunitario diseñadas para atacar dianas terapéuticas específicas de una forma mucho más rápida, eficaz y barata que las tecnologías que se están probando actualmente. Nuestro sistema puede aplicarse también a otras enfermedades, como por ejemplo las infecciones fúngicas o las causadas por bacterias resistentes a antibióticos», explica Daniel Bachiller, del CIB.

Por su parte, el BST proveerá las células madre pluripotentes inducidas provenientes de sangre de cordón umbilical y producirá las células NK a partir de ellas, y el IDIBELL, cuyo grupo de investigación también está adscrito al Instituto Catalán de Oncología (ICO), aportará los modelos para la validación in vitro e in vivo de las nuevas terapias.

Una investigación de carácter exploratorio

Las terapias CAR-NK (acrónimo en inglés de células NK dotadas de receptores quiméricos de antígenos) son una prometedora estrategia para combatir el cáncer, aún en desarrollo. Se basan en modificar células NK (natural killer, un tipo de linfocito) para que sean capaces de reconocer y atacar específicamente células cancerosas.

La investigación del CSIC, el BST y el IDIBELL, de carácter preliminar y exploratorio, persigue obtener y modificar estas células a partir de células madre de cordón umbilical, para comprobar después su viabilidad y efectividad en laboratorio.

Las células madre que se emplean en este proyecto, y por tanto las células NK derivadas de ellas, son de donantes compatibles con un elevado porcentaje de la población europea. Gracias a ello las células pueden producirse y almacenarse a la espera de los pacientes que las necesiten.

En la actualidad se usan linfocitos del propio paciente que hay que extraer, modificar y cultivar de forma individual y con posterioridad al diagnóstico, «lo que encarece extraordinariamente el procedimiento y retrasa peligrosamente su aplicación», aclara Bachiller.

La investigación trata de confirmar si es posible mejorar la eficacia de los tratamientos de inmunoterapia celular actuales dotando a las células NK inmunocompatibles de una batería de genes antitumorales que multipliquen el efecto de los CAR.

Se prevé que el banco de células resultante, que estará en el BST, contendrá líneas celulares modificadas de los tipos genéticos más comunes. De esta forma, se dispondría de un banco de células CAR-NK de disponibilidad inmediata para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de células B.

Mayo 24/2023 (IMmédico) – Tomado de I+D+I, Oncología  Copyright 2023: Publimas Digital

Un estudio dirigido por investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA sugiere que la IL-21, una molécula soluble implicada en la activación del sistema inmunitario, puede ser una posible diana terapéutica para ayudar a reducir los efectos secundarios autoinmunitarios endocrinos causados por la terapia contra el cáncer con inhibidores de puntos de control.

Los investigadores descubrieron que un grupo específico de células inmunitarias CD8+ con una fuerte actividad letal, denominadas células T CD8+ citotóxicas CXCR6+ IFN-γ, desempeñan un papel central en este ataque autoinmune. También descubrieron que la actividad de estas células CD8+ estaba controlada por la IL-21 y que su bloqueo prevenía la autoinmunidad tiroidea.

«Nuestro estudio es el primero que analiza en profundidad la causa de la autoinmunidad tiroidea asociada a los inhibidores de puntos de control en seres humanos y pone de relieve una posible vía para prevenir esta toxicidad autoinmunitaria relacionada con el tratamiento», afirma la Dra. Melissa Lechner, profesora adjunta de Medicina en la división de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y primera autora del estudio.

Los inhibidores de los puntos de control son un tipo de terapia contra el cáncer que aprovecha el poder del sistema inmunitario para combatir las células cancerosas y han demostrado tener un éxito notable en el tratamiento de múltiples tipos de cáncer avanzado. Si bien este tipo de terapia ha cambiado la faz del tratamiento del cáncer, con el aumento de la activación inmunitaria pueden producirse ataques autoinmunitarios no deseados contra tejidos sanos. Estos efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario se producen en hasta el 60% de los pacientes tratados con esta terapia y pueden contribuir a la interrupción del tratamiento, hospitalizaciones e incluso la muerte prematura.

La causa de estas toxicidades autoinmunes sigue siendo en gran medida desconocida. En la actualidad no existen tratamientos eficaces para prevenir o revertir estos efectos adversos endocrinos inmunes durante la inmunoterapia del cáncer, que casi universalmente resultan en daño permanente de órganos y la necesidad de por vida de la terapia de reemplazo hormonal.

Para investigar la causa de las toxicidades autoinmunes que se producen durante la terapia contra el cáncer con inhibidores de puntos de control, el equipo utilizó la secuenciación de ARN unicelular de muestras de tiroides de pacientes. El equipo demostró entonces que las células T CD8+ efectoras expandidas clonalmente que expresan CXCR6+ Granzima B e interferón-γ están aumentadas en individuos con acontecimientos adversos tiroideos. Además, descubrieron que la IL-21 de las células T helper CD4+ impulsa la función tirotóxica de estas células T CD8+ y que la inhibición de la IL-21 en un modelo de ratón prevenía la autoinmunidad tiroidea asociada a los inhibidores de puntos de control.

Los resultados ponen de relieve las posibles vías inmunitarias que pueden utilizarse para reducir las toxicidades de la inmunoterapia en los pacientes. Entender cómo se desarrollan las toxicidades autoinmunes en pacientes tratados con inmunoterapia contra el cáncer ayudará a los investigadores a desarrollar estrategias para reducir estos efectos secundarios, haciendo que el tratamiento sea más seguro.

Además, los mecanismos que impulsan la autoinmunidad relacionada con la inmunoterapia del cáncer pueden compartirse con enfermedades autoinmunes espontáneas, como la diabetes de tipo 1 y la tiroiditis de Hashimoto. Así pues, los resultados de este estudio también pueden ayudar a los investigadores a identificar dianas para el tratamiento de un amplio número de enfermedades autoinmunes.

El estudio se publicó en la revista Science Translational Medicine.

Mayo 18/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer – Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

El uso de linfocitos obtenidos del paciente para potenciar su capacidad de lucha contra el cáncer ha irrumpido con éxito en el tratamiento de ciertas neoplasias de la sangre con las células CAR-T, éxito cuya replicación se busca en los tumores sólidos con estrategias como las que utilizan los llamados linfocitos infiltrantes de tumor (TIL).

El trabajo de un grupo de investigadores del Cima Universidad de Navarra, en colaboración con científicos del Instituto de Biología y Medicina Experimental de Buenos Aires (Ibyme-Conicet), en Argentina, aporta una nueva pista para que este tipo de modalidades de inmunoterapia celular alcance nuevas cotas de eficacia.

En un trabajo que acaba de publicarse en Cell Reports Medicine, estos científicos han demostrado en modelo experimental que la potencia antitumoral de los linfocitos crece cuando se les modifica mediante ARN mensajeros para que generen dos moléculas específicas a la vez.

“En este trabajo hemos demostrado que los resultados terapéuticos de esta inmunoterapia aumentan notablemente si los linfocitos están transferidos mediante ARN mensajeros (mARNs) para que produzcan simultáneamente IL12 e IL18. Esta combinación sinérgica aumenta la eficacia antitumoral”, apunta Ignacio Melero, codirector del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cima, integrado en el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, y autor senior del estudio.

Además, el estudio confirma que la terapia mediante transferencia de linfocitos es más eficaz si se administra por vía intratumoral y repetidamente.

Una de las novedades de este estudio es que descubre tres mecanismos moleculares que determinan el fuerte efecto sinérgico y que, además, explican su potente eficacia.

Uno de ellos, desvelado en colaboración con Gabriel Rabinovich -referente internacional en la aplicación de la glicobiología a la inmunoterapia- y Karina Mariño, es la capacidad de las células para adquirir unos ligandos que les vinculan con más eficiencia a las células que conforman los vasos sanguíneos tumorales.

“Este proceso permite que los linfocitos migren con mayor eficacia al interior de las metástasis tumorales a las que así pueden reconocer y destruir. El mecanismo viene determinado por la presencia de azúcares modificados en las proteínas de membrana del linfocito, que actúan como ligandos para receptores de las células de la superficie de los vasos sanguíneos del tumor”, apunta Irene Olivera, investigadora del Cima y primera firmante del estudio.

Abril 30/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – En modelo animal Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Los resultados del ensayo de fase III KEYNOTE-966 indican que la adición de pembrolizumab a la quimioterapia con gemcitabina y cisplatino ofrece mayor beneficio que la quimioterapia sola en pacientes con cáncer de los conductos biliares. El estudio ha incluido pacientes procedentes de 175 centros en todo el mundo, con enfermedad localmente avanzada o metastásica y tumores irresecables, que no habían recibido ninguna terapia previa. El tratamiento intravenoso con pembrolizumab cada 3 semanas durante un máximo de 35 ciclos resultó en una mediana de supervivencia global (SG) de 12.7 meses, frente a 10.9 meses en el grupo de quimioterapia. Tanto los efectos adversos de grados 3 o 4 globales como los relacionados con el tratamiento exhibieron una frecuencia similar en ambos grupos.

Robin Kate Kelley, científica del Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center de San Francisco y primera autora del estudio, afirma que los resultados son consistentes con los de un ensayo de fase III previo en pacientes de características similares, en los que la adición de durvalumab al mismo régimen quimioterapéutico prolongó significativamente la SG. A diferencia de ese ensayo, el actual no sólo ha incluido un número mucho mayor de pacientes, sino que también ha considerado variables clínicas, tales como la presencia y evolución de la infección por los virus de la hepatitis B o C, asegura la investigadora. Los hallazgos abren una potencial nueva vía de tratamiento, ya que en los pacientes cuya enfermedad progresa con gemcitabina y cisplatino la alternativa actualmente recomendada es una combinación con fluorouracilo, la cual muestra sólo una modesta eficacia.

Abril 21/2023 (IMmédico) – Tomado de Oncología https://www.immedicohospitalario.es/noticia/38652/pembrolizumab-avanza-en-el-cancer-de-los-conductos-biliares.html Copyright 2023: Publimas Digital.