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La administración de una nueva terapia génica podría reducir drásticamente el riesgo de sangrado que enfrentan las personas con hemofilia B, según un estudio que publica en el The New England Journal of Medicine, y que han llevado a cabo investigadores del University College de Londres (UCL), del Royal Free Hospital, ambos en Londres, junto con la biotecnológica Freeline Therapeutics.
En este ensayo de fase 1-2 se ha probado, y aún continua en evaluación, un nuevo candidato a terapia génica para hemofilia B: se trata de un virus adenoasociado (AAV), denominado FLT180a, para tratar casos graves y moderadamente graves de esta patología por vía inyectable.
La hemofilia B es un trastorno hemorrágico hereditario y poco común causado por niveles bajos de la proteína del factor IX (FIX), necesaria para la formación de coágulos sanguíneos, cuyo papel es ayudar a prevenir o detener el sangrado. El gen responsable de producir la proteína FIX se encuentra en el cromosoma X, por lo que la forma grave de hemofilia B es mucho más común en los hombres.
Producción sostenida de FIX
Actualmente, los pacientes con hemofilia B necesitan inyectarse regularmente, generalmente a la semana, FIX recombinante, una terapia de reemplazo regular para prevenir el sangrado excesivo. Pero, a pesar de los avances en el tratamiento, los pacientes siguen experimentando daño articular debilitante.
Los resultados publicados –el ensayo clínico multicéntrico de Fase 1-2, llamado B-Amaze, y el estudio de seguimiento a largo plazo relacionado-, han encontrado que el tratamiento único con FLT180a condujo a la producción sostenida de proteína FIX del hígado en 9 de 10 pacientes a través de cuatro niveles de dosis diferentes, eliminando así la necesidad de recurrir a una terapia de reemplazo regular.
De los 17 pacientes -varones a partir de los 18 años- que se sometieron a exámenes de detección, 10 con hemofilia B grave o moderadamente grave participaron en el ensayo de 26 semanas con la administración de FLT180a. Todos están inscritos en el estudio de seguimiento a largo plazo cuyo objetivo es evaluar la seguridad y la durabilidad de la expresión de FIX durante 15 años.
Según Pratima Chowdary, principal autora del estudio e investigadora del Royal Free Hospital y del Cancer Institute de la UCL, eliminar la necesidad de que los pacientes con hemofilia se inyecten regularmente la proteína de la que carecen es un paso importante para mejorar su calidad de vida. «El estudio de seguimiento a largo plazo controlará a los pacientes para determinar la durabilidad de la expresión y la vigilancia de los efectos tardíos».
La terapia génica con el virus adenoasociado (AAV) se basa en la utilización de un conjunto de las proteínas que se encuentran en la capa externa del virus y su objetivo es entregar una copia funcional de un gen directamente a los tejidos del paciente para compensar al que no funciona correctamente. Las proteínas recién sintetizadas se liberan en la sangre y una infusión única puede lograr efectos duraderos, señalan en el trabajo como una de las principales de este ensayo.
Además de la inyección única con terapia génica, los pacientes tomaron inmunosupresores, durante varias semanas o varios meses, para evitar que su sistema inmunológico rechazara la terapia.
Todos los casos informaron efectos secundarios conocidos. A pesar de que el tratamiento fue generalmente bien tolerado, todos los participantes experimentaron algún tipo de evento adverso. Uno registró un coágulo sanguíneo anormal, ya que recibió la dosis más alta de FLT180a y tenía los niveles más altos de proteína FIX.
Para el cofundador de la biotecnológica Freeline, Amit Nathwani, coautor también del estudio, la terapia génica es todavía un campo joven, pero amplían los límites de la ciencia para aquellas personas que presentan enfermedades genéticas graves.
«Los datos a largo plazo de B-Amaze se suman al creciente cuerpo de evidencia de que la terapia génica tiene el potencial de liberar a los pacientes del desafío de estar adheridos a una terapia de por vida o proporcionar un nuevo enfoque terapéutico que no existe hoy en día».
En 9 de los 10 pacientes, y según los datos del trabajo, la terapia consiguió aumento sostenido en la producción de proteína FIX, lo que condujo a una disminución del sangrado excesivo. Tampoco necesitaron más inyecciones semanales de proteína FIX.
Después de 26 semanas de tratamiento, 5 pacientes tenían niveles normales de proteína FIX, 3 presentaban niveles bajos, pero aún elevados y un paciente tratado con la dosis más alta registró un nivel anormalmente alto.
Pamela Foulds, directora médica de Freeline, señala que «los datos a largo plazo del estudio B-Amaze continúan respaldando la confianza en que una dosis única de FLT180a podría proteger a las personas con hemofilia B del sangrado y de la necesidad de reemplazo de FIX de por vida a través de expresión de FIX a niveles protectores».
Referencia:
Chowdary, P., Shapiro, S., Makris, M., Evans, G., Boyce, S., Talks, K., … & Nathwani, A. (2022). Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B. New England Journal of Medicine, 387(3), 237-247.
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