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El gen GRIK1, situado en el cromosoma 21, del que las personas con síndrome de Down tienen tres copias en lugar de las dos habituales, es uno de los responsables de las alteraciones en la orientación espacial que presentan estas personas, según los datos de un nuevo estudio que publica Nature Communications.
Concretamente el grupo, coordinado por Juan Lerma, del Instituto de Neurociencias UMH- CSIC, en Alicante, ha identificado el gen denominado GRIK1, fundamental en el equilibrio entre excitación e inhibición en el cerebro, como una de las causas de que las personas con síndrome de Down tengan problemas de orientación espacial.
El gen GRIK1 está situado en el cromosoma 21, del que las personas con síndrome de Down tienen tres copias, en lugar de las dos habituales, y por tanto una dosis mayor. Este gen juega un papel muy importante en la comunicación entre las neuronas, regulando la liberación del principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro, denominado GABA.
La triplicación del gen GRIK1, situado en el cromosoma 21, es la causa de las alteraciones en la transmisión sináptica inhibitoria en una zona del hipocampo, estructura del cerebro relacionada con la memoria y la orientación.
Según explica Lerma, tras la normalización de la dosis del gen GRIK1, los animales recuperaban la calidad de superar pruebas de memoria espacial y a nivel sináptico igualmente se normalizaban las características de la inhibición en el hipocampo. Muchos otros fenotipos observados en el ratón trisómico no se recuperaron. Por ejemplo un déficit ya conocido de la plasticidad sináptica de larga duración, que se pensaba era la causa del déficit de memoria espacial típico del síndrome. Nuestros resultados demuestran que esto no es así y asocian este déficit en exclusiva al exceso de función del gen GRIK1.
Para mantener una función cerebral adecuada es necesaria una buena regulación de la comunicación entre las neuronas. Esta comunicación se realiza a través de neurotransmisores y puede ser excitadora o inhibidora, que serían el equivalente al acelerador y el freno, respectivamente, del sistema nervioso. La liberación de neurotransmisores excitadores o inhibidores tiene lugar en los puntos de contacto entre las neuronas, denominados sinapsis. Es el correcto equilibrio de la neurotransmisión excitadora e inhibidora lo que hace posible que los circuitos neuronales funcionen adecuadamente. Cuando ese equilibrio se rompe, aparecen enfermedades aparentemente diferentes como ansiedad, depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar o del espectro autista, pero todas ellas con una base común.
Los investigadores han comprobado que, si se normaliza la dosis extra de este gen en un ratón transgénico, los problemas de memoria espacial de los roedores desaparecen.
En modelos de ratón de síndrome de Down que hay un problema de desequilibrio entre excitación e inhibición de determinados circuitos neuronales del hipocampo, una estructura del cerebro relacionada con la memoria y la orientación en el espacio. Este desequilibrio depende de la dosis de Grik1. Mediante técnicas de manipulación genética, hemos normalizado la dosis de Grik1 en nuestro modelo de síndrome de Down, consiguiendo revertir ese desequilibrio entre excitación e inhibición.
Según Sergio Valbuena, primer autor del estudio, cuando se normaliza la dosis de este gen en ratón transgénico, los problemas de memoria espacial desaparecen. La normalización, indica Lerma, se consigue mediante una estrategia de normalización genética, cruzando el ratón trisómico con otro ratón que carecía de uno de los alelos del gen GRIK1. De esta forma obtuvimos una cohorte de ratones en la que todos los genes asociados al síndrome de Down estaban triplicados excepto el Grik1 que estaba presente en dos copias.
Cambios sutiles
Los investigadores destacan que los cambios que producen ese desequilibrio entre excitación e inhibición son sutiles y habían pasado inadvertidos a lo largo de los años de estudio sobre el Síndrome de Down. El año pasado, el mismo grupo demostró cómo cambios ligeros en la intensidad de la transmisión sináptica provocan modificaciones importantes en el comportamiento, que se manifiestan de forma distinta en función de la estructura del cerebro que se ve afectada.
Cuando los cambios en la intensidad de la transmisión sináptica tienen lugar en la amígdala, afectan al procesamiento emocional y pueden alterar las respuestas de miedo o ansiedad. Si se producen en la corteza prefrontal, pueden dar lugar a problemas en las relaciones personales o a un aumento de la agresividad, detalla el profesor Lerma. Y ahora este nuevo estudio demuestra que un desequilibrio similar en el hipocampo da lugar a alteraciones relacionadas con la memoria espacial, que se traducen en los fallos de orientación que padecen las personas con síndrome de Down.
¿Posible imbricación con otras enfermedades del Sistema Nerviosos Central?
Este gen, según señala Juan Lerma, codifica para un miembro de una familia de receptores sinápticos que cumplen varias funciones y que se han encontrado alterados en diversos trastornos cerebrales.
No cabe duda que su modulación en uno u otro sentido con fármacos específicos podría representar un tratamiento viable para estas enfermedades. En la actualidad se disponen de algunos compuestos que pueden interactuar con ellos, pero no son muy buenos en términos de especificidad ni penetrabilidad, explica Lerma, quien subraya que, en este sentido, queda mucho trabajo por hacer, pero conocer los aspectos más fundamentales de la función de estos receptores es capital para poder abordar el diseño de nuevos compuestos que puedan cumplir esta función.
noviembre 04/2019 (Diario Médico)
Referencia bibliográfica:
Valbuena S., García A., Mazier, Paternain A.V. & Lerma J. : Unbalanced dendritic inhibition of CA1 neurons drives spatial-memory deficits in the Ts2Cje Down syndrome model. Nature Communications. https://www.nature.com/articles/s41467-019-13004-9
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