Según un reciente estudio, la vitamina C, una molécula esencial para la vida, puede mejorar la eficacia de la quimioterapia en la reducción del adenocarcinoma ductal pancreático.

Científicos de la Universidad Católica San Antonio de Murcia y del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz en Madrid sugieren que la vitamina C podría ser una herramienta útil en el tratamiento del cáncer de páncreas, especialmente en casos de resistencia a la quimioterapia, y considerarse como una opción clínica futura para mejorar la respuesta de los pacientes a esta enfermedad.

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) se destaca como uno de los cánceres de páncreas más agresivos en todo el mundo, con una tasa de supervivencia a 5 años lamentablemente baja, alcanzándola solo el 8 por ciento de los pacientes diagnosticados. Las opciones de tratamiento actuales se basan en sesiones estándar de quimioterapia, que han demostrado mejorar la supervivencia global de los pacientes en aproximadamente 5 meses. Sin embargo, dada la naturaleza quimiorresistente de este tipo de cáncer, se necesitan urgentemente terapias más efectivas y que puedan alumbrar nuevos enfoques terapéuticos.

En este contexto, recientemente se ha llevado a cabo una investigación por parte del Departamento de Oncología Traslacional de la Fundación Jiménez Díaz -a través de su Instituto de Investigación Sanitaria (IIS-FJD)-, dirigido por Jesús García-Foncillas, y diversos grupos de investigación de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), coordinados por su vicerrectora de Investigación, Estrella Núñez Delicado, que ha identificado que la vitamina C, una molécula esencial para la vida, puede mejorar la eficacia de la quimioterapia en la reducción del adenocarcinoma ductal pancreático.

Este estudio se centró en explorar el potencial terapéutico de la vitamina C, un nutriente cuya deficiencia se ha relacionado con múltiples enfermedades, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, la arteriosclerosis y la depresión, y puso el énfasis en comprender cómo esta vitamina puede afectar al metabolismo oncológico, una huella molecular presente en la mayoría de los tumores, entre ellos el cáncer de páncreas.

Por primera vez, se ha descubierto que dosis farmacológicas de vitamina C son capaces de inhibir el crecimiento de las células tumorales de tumores pancreáticos y sensibilizarlas a la quimioterapia estándar. El ensayo se ha realizado en un modelo preclínico donde tanto células tumorales como muestras de tumores pancreáticos han sido injertadas en un modelo animal para su tratamiento quimioterapéutico con gemcitabina y vitamina C.

El estudio ha demostrado que la acción combinada de vitamina C con la quimioterapia estándar puede reducir significativamente el crecimiento tumoral. Así, mientras el tratamiento convencional de quimioterapia logró retrasar el crecimiento de los tumores en un 50-60 por ciento, el uso conjunto con vitamina C mostró una inhibición del crecimiento tumoral de hasta un 85 por ciento.

La vitamina C parece inducir la destrucción de células cancerosas impactando en dianas genéticas relacionadas con la ruta molecular de producción de citrato, una molécula implicada en la metástasis del cáncer de páncreas. De esta manera se potencia la eficacia del tratamiento convencional con quimioterapia.

Aunque esperanzador, la traslación clínica de estos hallazgos aún requiere profundizar en la investigación y el apoyo de las asociaciones farmacéuticas y oncológicas para la realización de estudios en fase III. El objetivo es encontrar nuevos enfoques al tratamiento de esta devastadora enfermedad que proporcionen mejoras en la supervivencia del paciente y una esperanza para sus familias.

13 marzo 2024| Fuente: Diario Medico| Tomado de| Psiquiatría

Un equipo de investigadores italianos ha descubierto una firma molecular que define el fenotipo basal del carcinoma ductal de páncreas y explica su resistencia a la quimioterapia. Este tiene pronóstico del cáncer de páncreas es de sobra conocido, pero no está de más recordar las nefastas cifras que lo atestiguan: a pesar de ser el decimocuarto cáncer más común por incidencia, es la séptima causa oncológica de muerte.  La tasa de supervivencia a 5 años es inferior al 10% y se limita prácticamente a aquellos pacientes que pueden optar a la cirugía. De hecho, al diagnóstico tardío de la mayoría de los casos hay que añadir que el adenocarcinoma ductal de páncreas es especialmente arduo de tratar con quimioterapia, inmunoterapia o terapias dirigidas.

El equipo de científicos italianos dirigido por Claudio Sette, profesor de Anatomía de la Universidad Católica de Roma, que ha desvelado un mecanismo clave. El estudio publicado en Cell Reports Medicine describe una firma molecular que define el fenotipo basal del carcinoma ductal y es un predictor de mal pronóstico en este carcinoma. Se trata de un splicing (o empalme) alternativo del ARN mensajero.

Aunque el genoma humano contiene unos 25.000 genes, estos pueden dar lugar a más de 150.000 proteínas diferentes, haciendo posible la inmensa complejidad humana. Una de las razones de esta gran diversidad es el splicing (o empalme). Pues bien, el splicing alternativo permite obtener, a partir de un transcrito primario de ARNm o pre-ARNm, distintas moléculas de ARNm maduras. Y, por lo tanto, diferentes proteínas a partir de un único gen.

El splicing alternativo constituye un mecanismo muy importante para entender el cáncer, ya que sus alteraciones intervienen tanto en la génesis oncológica como en la respuesta al tratamiento, entre otros procesos.

Posibles opciones terapéuticas

Sette y su equipo compararon tumores pancreáticos de diferentes subtipos y observaron que la resistencia al tratamiento estaba asociada a una regulación de splicing específica, que conduce a la síntesis de proteínas vinculadas a la resistencia a la quimioterapia. Identificaron un factor o regulador de empalme concreto, llamado Quaking, se expresa en los tumores pancreáticos más agresivos y promueve la síntesis de proteínas que confieren quimiorresistencia. Ya existen fármacos reguladores del empalme de ARN mensajero que podrían emplearse potencialmente para este tipo de cáncer. Por ejemplo, nusinersen, que se utiliza frente a la atrofia muscular espinal. Este descubrimiento abre nuevas posibilidades de tratamiento para un tipo de tumor que generalmente no responde a las terapias existentes.

Ver artículo completo:  Ruta V, Naro C, Pieraccioli M, Kleger A, Capurso G, Sette C. An alternative splicing signature defines the basal-like phenotype and predicts worse clinical outcome in pancreatic cancer. Cell Reports Medicine[ Internet]. 2024[ citado 13 feb 2024]. DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101411

13 febrero 2024| Diario Médico| Tomado de | Medicina| Oncología

Los medicamentos más modernos no llegan al cáncer de páncreas, la leucemia mieloide y el mieloma múltiple que son los tumores que, en España, sufren más retrocesos en la financiación pública de sus tratamientos, pese a tener demostrada eficacia en otros países y estar recomendados por la Sociedad Europea de Oncología Médica.

Así lo recoge el indicador Oncoidex, que analiza la financiación pública de las terapias oncológicas autorizadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y constata que solo 42 de las 140 terapias oncológicas modernas están financiadas en España frente a 30 que no tienen financiación disponible y 68 que están con restricciones, es decir los tratamientos siguen pautas diferentes a las recomendadas por los estándares europeos.

En el caso del cáncer de páncreas los medicamentos no financiados caen un 40%, por delante de la leucemia mieolide aguda (22,2% de bajada) y el mieloma múltiple (13,6%), un retroceso que ya venían denunciado las asociaciones de pacientes y que desde la Fundación oncológica Alivia explican por la ‘lentitud’ de España en incorporarse a los nuevos fármacos, proceso que puede demorarse de cinco meses hasta tres años.

Mientras sube la financiación para los tratamientos de cáncer de más prevalencia como el de vejiga (100%), hígado y vías biliares (71,4%) y el cáncer de colon y recto (57,1%). Pacientes fallecen a la espera de que aprueben su fármaco En el caso de los pacientes con mieloma múltiple las quejas por la falta de financiación se remontan a hace años, y las achacan a cuestiones de ‘racionalización del gasto público’, tal y como argumenta el último informe de la asociación española de laboratorios de medicamentos huérfanos y ultrahuérfanos (AeLmhu), que son aquellos que se dirigen a enfermedades minoritarias.

Este informe admite que de los medicamentos huérfanos que no se financian, un 40% corresponden a áreas oncológicas y la mitad de ellos esperan más de tres años para recibir financiación.

En una entrevista con EFE, la presidenta de la Comunidad Española de Pacientes con Mieloma Múltiple (CEMMp), Teresa Regueiro, que convive con esta enfermedad desde hace 15 años, subraya que gracias a la investigación y a los fármacos innovadores se ha conseguido aumentar la supervivencia media en esta enfermedad, que era de dos a tres años en 2009 a un promedio de diez en la actualidad.

El mieloma múltiple es un cáncer hematológico que cada año se cobra en España 2.000 muertes y una incidencia, según la Red Española de Registros de Cáncer (Redecan), de 4 y 6 casos por cien mil habitantes, lo que lo sitúa en el límite de las enfermedades raras, aquellas con una prevalencia de cinco casos o menos por cien mil. Por ello, desde la CEMMp, su presidenta insiste en la importancia de incorporar toda la innovación posible porque el mieloma múltiple es incurable, pero también ‘tratable’ y el principal objetivo es cronificar la enfermedad, es decir, frenar la evolución y reducir los síntomas. Las opciones de tratamiento varían en función del paciente, de su edad, estado general y presencia de otras enfermedades y el propósito es eliminar las células plasmáticas malignas de la médula ósea. Regueiro, que fue diagnosticada a los 45 años y nunca esperó ‘llegar hasta aquí’, subraya que los más efectivos son los fármacos de nueva generación y la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales. Fármacos caros, peor financiación Para esta paciente y presidenta de la asociación, están a la espera de aprobación varios ‘fármacos de nueva generación e inmunoterapia, y las terapias de células CAR-T que, aunque autorizaron una hace un mes, no es suficiente’.

Los pacientes con mieloma deberíamos tener al menos dos terapias CAR-T porque son las que ayudan al sistema inmunitario a encontrar y atacar a las células cancerosas’, explica.

Las demoras son largas y, según Reguerio, las excusas desde el Ministerio de Sanidad son vagas y se refieren a que ‘el laboratorio no ha presentado el expediente. No se aprueban por el precio, porque son caros y por la sostenibilidad del sistema de salud’. Regueiro admite que el mieloma múltiple es ‘una enfermedad en la que hace dos décadas nos moríamos, pero con la llegada de nuevos fármacos el Gobierno ha decidido quedarse parado y pese a que los hematólogos españoles son muy reconocidos, los afectados no están recibiendo los tratamientos que debieran’.

Eso deriva en que los pacientes, atrapados en ese limbo, intenten los ensayos clínicos gracias a que el Grupo Español de Mieoloma Múltiple (GEM) es uno de los más proactivos de Europa.

31 enero 2024| Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

El tratamiento del cáncer, ya sea por quimioterapia u otras terapias dirigidas, además de provocar la muerte de un gran número de células tumorales, deriva en la formación de células tumorales senescentes. Estas células (también llamadas “zombis”) no se reproducen, pero lamentablemente generan un entorno favorable para el recrecimiento del tumor.

Investigadores del IRB Barcelona, liderados por el Dr. Manuel Serrano, han descrito cómo las células cancerígenas que después del tratamiento se han vuelto senescentes activan la proteína PD-L2 para protegerse del sistema inmune, al tiempo que reclutan células supresoras del sistema inmune. Estas células supresoras originan un entorno inhibidor que evita que los linfocitos accedan y actúen contra las células cancerosas. Las células senescentes favorecen así el crecimiento del tumor y limitan la eficacia de la quimioterapia.

“Bloqueando PD-L2 hemos visto en modelos de ratón que la quimioterapia es más eficaz contra el cáncer. Esto abre la vía a considerar el uso de un potencial inhibidor de PD-L2 como adyuvante en el tratamiento de esta enfermedad” explica el Dr. Manuel Serrano, actualmente investigador en Altos Labs (Cambridge, Reino Unido).

El estudio se ha llevado a cabo con líneas celulares y con modelos animales de investigación de cáncer de piel, páncreas y mama.

La senescencia, fenómeno común de terapias frente al cáncer

La senescencia celular es un proceso que se da de manera natural en el envejecimiento y que ha emergido como un fenómeno común en el contexto de las terapias contra el cáncer. La mayoría de las terapias oncológicas (como la quimioterapia o la radioterapia) actúan provocando múltiples daños celulares y, como consecuencia, originan células senescentes, particularmente en el interior del tumor. El equipo científico estudiará ahora si la senescencia vinculada al envejecimiento del organismo también se correlaciona con niveles elevados de PD-L2.

“Aunque hacen falta más experimentos para caracterizar el papel de esta molécula en distintos tumores humanos, este trabajo nos ha permitido ampliar nuestro conocimiento sobre el papel de PD-L2 y la interacción de las células senescentes con el sistema inmune” explica el Dr. José Alberto López, investigador postdoctoral del mismo laboratorio y primer autor del trabajo junto al Dr. Selim Chaib. El Dr. López abrirá en 2024 un nuevo laboratorio en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, un centro mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC. El Dr. Chaib, es ahora investigador de la Mayo Clinic, en Minnesota (Estados Unidos).

Este trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con los grupos de los doctores Joaquín Arribas, Alena Gros y María Abad en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO). El Dr. Arribas dirige también el Hospital del Mar Research Institute (IMIM) y la Dra. Abad trabaja en Altos Labs. El equipo dirigido por los Dres. James Kirkland y Tamara Tchkonia de la Mayo Clinic han aportado importantes datos a este estudio. En el trabajo también ha participado la empresa Rejuveron Senescence Therapeutics, con sedes en Zúrich y Barcelona, que está desarrollando clínicamente los anticuerpos contra PD-L2.

Referencia: Chaib S, López-Domínguez JA, Lalinde-Gutiérrez M, Prats N, Marin I, Boix O, et al. The efficacy of chemotherapy is limited by intratumoral senescent cells expressing PD-L2. Nat Cancer[Internet].2024[citado 28 ene 2024]. https://doi.org/10.1038/s43018-023-00712-x

24 enero 2024| Fuente: EurekAlert| Tomado de | Comunicado de prensa

Un estudio vincula el lorazepam con un peor pronóstico del cáncer de páncreas y otros tumores. Otras benzodiacepinas podrían tener un efecto protector.

Los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam casi cuadruplicaron las posibilidades de progresión o muerte.

Pese a que la prescripción de benzodiacepinas es habitual en los pacientes oncológicos, pocas veces la investigación ha abordado cómo estos fármacos pueden afectar al pronóstico. Un nuevo estudio publicado en Clinical Cancer Research muestra que los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam tuvieron una supervivencia libre de progresión más corta que los pacientes que no recibieron este ansiolítico.

Por el contrario, los pacientes que recibieron alprazolam presentaron una supervivencia libre de progresión significativamente más larga que los pacientes que no tenían prescrito este fármaco.

«Cuando se estudia la respuesta a la terapia, se piensa en tratamientos como la quimioterapia o la inmunoterapia, pero los pacientes (oncológicos) también reciben muchos medicamentos para la ansiedad y el dolor», explica Michael Feigin, profesor asociado de Farmacología y Terapéutica en el Centro Oncológico Integral Roswell Park (en Búfalo, Nueva York) y autor principal del estudio.

Alto consumo

Para su estudio, los investigadores evaluaron cuántos pacientes oncológicos habían sido tratados con benzodiazepinas. Entre los pacientes tratados en el Roswell Park comprobaron que el 30,9 % de los que tenían cáncer de próstata, páncreas, ovario, riñón, cabeza y cuello, endometrio, colon, mama, cerebro o cerebro habían recibido benzodiacepinas. Los pacientes con cáncer de próstata presentaban la tasa de consumo más alta: un 40,6 %.

Tras ajustar factores como edad, raza, sexo, etapa y progresión de la enfermedad y tratamientos recibidos, el uso de benzodiacepinas se asoció con un riesgo un 30 % menor de muerte por cáncer de páncreas.

Sin embargo, al analizar los resultados por tipo de benzodiacepinas se encontraron grandes diferencias. Aparte de las benzodiazepinas de acción corta utilizadas como parte de la anestesia ante una cirugía, las dos benzodiazepinas más utilizadas fueron lorazepam (40 pacientes) y alprazolam (27 pacientes).

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Los pacientes que tomaron alprazolam tuvieron un 62 % menos de riesgo de progresión de enfermedad o muerte en comparación con los que no tomaron alprazolam (42 pacientes). Por el contrario, los pacientes que tomaban lorazepam tenían un riesgo 3,83 veces mayor de progresión de la enfermedad o muerte que los pacientes que no recibieron este medicamento (29 pacientes).

Cuando los investigadores investigaron las asociaciones entre el uso de lorazepam y alprazolam en pacientes con otros tipos de cáncer, encontraron que el alprazolam rara vez se asoció con resultados significativamente diferentes.

Sin embargo, el lorazepam se correlacionó con una supervivencia global significativamente inferior en el cáncer de próstata, ovario, cabeza y cuello, útero, colon y mama, así como en el melanoma, con efectos que van de un aumento del riesgo del 25 % hasta el 116 %.

Mecanismo de acción

El siguiente paso fue investigar por qué. Abigail Cornwell, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Feigin, dirigió estudios mecanísticos que muestran que el lorazepam puede activar una proteína llamada GPR68, que se expresa en gran medida en los fibroblastos involucrados en el tumor.

GPR68 aumenta la expresión de la citoquina IL-6, que promueve la inflamación en el microambiente del cáncer pancreático, lo que conduce a un mayor crecimiento tumoral.

Sin embargo, solo ciertas benzodiazepinas, como lorazepam, clonazepam, nordiazepam y oxazepam, podrían activar GPR68. Otras, como alprazolam, diazepam y temazepam, no tuvieron efecto sobre la activación de GPR68.

«Creemos que el mecanismo se reduce a una diferencia en la estructura entre diferentes benzodiazepinas», aclara Feigin. “El alprazolam tiene el efecto contrario al lorazepam; no tiene impacto en GPR68, pero reduce de forma potente la IL-6, y creemos que esto reduce el potencial inflamatorio de estos tumores».

Sin embargo, el investigador alerta que «es demasiado pronto para decir que los pacientes que deben dejar de tomar un medicamento o comenzar a tomar otro». Y afirma que «hay mucho más que aprender en términos de implicaciones clínicas».

Feigin señala que lo deseable es que el siguiente paso sea el desarrollo de un ensayo clínico para evaluar prospectivamente los efectos del lorazepam y el alprazolam en los resultados del cáncer de páncreas y el microambiente de este tumor.

Fuente: Diario Médico

Referencia: Abigail C. Cornwell, Arwen A. Tisdale, Swati Venkat, Kathryn E. Maraszek, Abdulrahman A. Alahmari, Anthony George, Kristopher Attwood, Madison George, Donald Rempinski, Janusz Franco-Barraza, Mukund Seshadri, Mark D. Parker, Eduardo Cortes Gomez, Christos Fountzilas, Edna Cukierman, Nina G. Steele, Michael E. Feigin; Lorazepam Stimulates IL6 Production and Is Associated with Poor Survival Outcomes in Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res 2023; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547/728435/Lorazepam-Stimulates-IL6-Production-and-Is?searchresult=1

El cáncer de páncreas es uno de los tumores más letales. La tasa de supervivencia al adenocarcinoma ductal de páncreas, la forma más frecuente de la enfermedad, se sitúa en un 8,6%, el porcentaje más bajo de todos los tumores comunes, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica.

A pesar de los avances en la investigación sobre este tipo de cáncer hay muchas incógnitas por responder. La mayoría de las veces se diagnostica cuando ya está en fases avanzadas. La última novedad reseñable la firma un equipo que ha conseguido revelar por qué se inicia la mecha de este tipo de cáncer. Los detalles del proceso se publican en el último número de la revista Science.

Es conocido que en los tumores de páncreas, como en otros tipos de cáncer, son claves las mutaciones en el oncogén KRAS. El equipo que ahora publica novedades sobre la enfermedad, formado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC), de Nueva York, y la investigadora Direna Alonso-Curbelo, que ahora trabaja en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), también demostró anteriormente el papel inductor que cumplen en el desencadenamiento de la enfermedad factores externos como por ejemplo, una lesión en el tejido que provoque inflamación. Ahora, los científicos han demostrado que para el proceso también es fundamental la identidad celular, la capacidad de algunas células para responder a la influencia de los oncogenes y la inflamación.

Las interacciones entre mutaciones genéticas y factores externos, subrayan los investigadores, modifican la identidad de algunas subpoblaciones de células, las transforman. Y, como consecuencia de esto, la capacidad de estas células para comunicarse e interactuar con otras células de su entorno aumenta enormemente, lo que contribuye a favorecer el desarrollo del cáncer.

Alta plasticidad

Concretamente, los científicos han demostrado que en el páncreas existen subpoblaciones de células diversas que tienen una alta plasticidad y responden mucho más a los factores genéticos y no genéticos que predisponen al cáncer. Según sus datos, esas células tienen, por un lado, un epigenoma diferente y específico; y, por otro, una capacidad incrementada para poder responder y mandar señales a su entorno.

Impulsadas por la influencia de las mutaciones y la inflamación, esas células generan redes de comunicación aberrante, provocando un bucle de retroalimentación que conduce al desarrollo y progresión del cáncer.

En modelos de ratón, el equipo demostró que era posible bloquear la citada comunicación aberrante y que esas conversaciones entre células cumplían un papel fundamental en el desarrollo del cáncer. «Nuestros análisis demostraron que estas redes de comunicación expansivas que se establecen en las fases iniciales del cáncer de páncreas son funcionalmente relevantes y dirigen la tumorigénesis pancreática en ratones», señala Alonso-Curbelo.

Métodos computacionales

Así, la investigación combinó sofisticados modelos de ratón genéticamente modificados y métodos computacionales avanzados para mapear los distintos estados celulares que conducen al cáncer y desentrañar las características de las subpoblaciones de células individuales del páncreas en cada fase de la progresión del tumor.

El área computacional de la investigación ha estado dirigida por Cassandra Burdziak, estudiante de doctorado en el laboratorio de la doctora Pe’er, en el MSKCC; mientras que la parte experimental y conceptual ha sido liderada por la propia Alonso-Curbelo, que inició la investigación durante su estancia en la institución neoyorkina.

El hallazgo coincide en su publicación con otro artículo que aparece esta semana en Nature donde se han mostrado resultados prometedores de una vacuna experimental basada en tecnología de ARN mensajero, la misma que se utilizó en las vacunas contra la covid-19, contra el cáncer de páncreas más agresivo.

Los resultados de un ensayo clínico en fase I realizado en 16 pacientes, muestran que las vacunas, personalizadas, son capaces de inducir una respuesta inmunitaria contra el cáncer.

Los primeros resultados del estudio han demostrado que la vacuna induce respuesta inmunitaria sustancial y retrasa potencialmente la recaída de los pacientes en una forma de cáncer, ya que se elaboraron con neoantígenos identificados en sus propios tumores. El tratamiento se administró en combinación con quimioterapia e inmunoterapia.

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