El páncreas, situado detrás del estómago, gestiona el suministro de energía de nuestro organismo. Lo hace segregando las proteínas (enzimas) responsables de que la glucosa, el principal combustible del cuerpo, llegue a otros órganos en el momento y cantidad necesarios. Estas proteínas se generan en las llamadas células acinares, que constituyen el 85 % del páncreas y cuyo funcionamiento preciso aún está en investigación.

Los investigadores han descubierto que una molécula llamada NFIC es clave para el correcto funcionamiento de las células acinares. Este hallazgo ayudará a entender qué ocurre cuando los procesos normales fallan y se originan el cáncer u otras lesiones.

“Las células acinares son grandes fábricas de proteínas”, explica Real. “En nuestro laboratorio nos interesa saber cómo trabajan, porque cuando su función se perturba se favorece el desarrollo del tumor. El descubrimiento del papel de NFIC supone un paso más en el conocimiento de cómo las células del páncreas evitan mecanismos alternativos a su funcionamiento normal, que puedan favorecer el desarrollo del cáncer”.

Hasta ahora se conocía que NFIC participa en la formación de los dientes y en los cambios propios de la lactancia en las glándulas mamarias, y también coarta la activación de algunos genes que pueden causar ciertos tumores de mama, pero ignorábamos que tuviera una función en el páncreas. Este trabajo ha concretado su papel para que las células acinares funcionen adecuadamente, a pleno rendimiento.

“Lo más importante es que NFIC pertenece a una familia de proteínas que no se había involucrado hasta ahora en la fisiología del páncreas”, subraya Real.

Un equipo liderado por Francisco X. Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha hallado un nuevo elemento relacionado con el funcionamiento de las células acinares y los procesos que participan en la formación de tumores en el páncreas. Su trabajo se publica en Nature Communications, con el investigador del CNIO Isidoro Cobo como primer autor.

En la publicación explican que, si se desactiva NFIC, las células acinares no maduran correctamente, y el páncreas responde peor al daño y se vuelve más propenso a iniciar la formación de tumores.

El cáncer de páncreas es el tercer tipo de cáncer con mayor mortalidad en España (la Sociedad Española de Oncología Médica registró 7.663 fallecimientos en 2021). Con un rápido desarrollo y alta probabilidad de metástasis, su tratamiento habitual es la cirugía.

Fuente: Dicyt.com

Referencia: Cobo, I., Paliwal, S., Bodas, C. et al. NFIC regulates ribosomal biology and ER stress in pancreatic acinar cells and restrains PDAC initiation. Nat Commun 14, 3761 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39291-x

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39291-x

Las metástasis son más parecidas desde el punto de vista genómico a los tumores primarios de lo que inicialmente se habría podido esperar, al menos, en algunos tipos de cáncer. De esta forma parece reforzarse la idea de que el microambiente tumoral tiene un protagonismo importante en el desarrollo metastásico.

Es una de las conclusiones de dos estudios importantes publicados en Nature y Nature Genetics, en los que también se ha constatado que los tumores muestran alteraciones de escape al sistema inmunitario ya desde estadios muy tempranos.

Así lo señala Francisco Martínez Jiménez, primer autor de ambos estudios que ha desarrollado en el Centro de Medicina Molecular de la Universidad de Utrecht, y es actualmente jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, además de ser líder de la unidad de Minados de Datos de la Fundación Médica Hartwig.

A pesar de los muchos esfuerzos por comprender la contribución de los cambios genómicos al desarrollo de metástasis, el conocimiento sobre esta cuestión es aún limitado, de ahí la importancia de caracterizar las diferencias genómicas entre los cánceres primarios y metastásicos y cuantificar su impacto en la resistencia a las terapias «para poder comprender y aprovechar las intervenciones terapéuticas que establecen terapias más efectivas y personalizadas”, explica Francisco Martínez.

Para afrontar estas preguntas, investigadores del Centro de Medicina Molecular e Instituto Oncode de la Universidad de Utrecht y la Fundación Médica Hartwig han generado el mayor conjunto de datos armonizados de secuenciación completa de genomas de tumores de pacientes con cáncer. Este conjunto de datos abarca más de 7.000 muestras de tumores primarios y metastásicos no apareados de 71 tipos de cáncer, incluidos 23 tipos de cáncer con una gran representación en ambos estadios clínicos.

Una de las observaciones relevantes de los estudios ahora publicados es que las diferencias entre los tumores primarios y metastásicos dependen en gran medida del tipo de tumor. «En algunos tipos de tumores como por ejemplo el de páncreas las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastásicos son sutiles. En cambio, en otros como próstata, tiroides y algunos tipos de cáncer de mama hay diferencias genómicas muy importantes”, explica este investigador.

Papel del microambiente

Dicho esto los estudios liderados por Francisco Martínez constatan «a gran escala una tendencia dominante en el campo de la investigación de la metástasis, como es que su proceso de generación no puede ser explicado por una alteración genómica específica sino por un proceso evolutivo en el que posiblemente juegue un papel muy relevante la interacción de las células tumorales con el microambiente que rodea al tumor”.

No obstante, estos estudios sí han permitido la identificación de un conjunto de alteraciones genómicas enriquecidas en los tumores metastáticos y que podrían estar asociadas a la adquisición de resistencia a determinadas tratamientos contra el cáncer. “Es un primer paso importante, pero se necesitan estudios clínicos dedicados para validar su relevancia clínica en pacientes”, explica el jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO.

Capacidad de escape al sistema inmune

En paralelo, los investigadores han estudiado cómo los tumores son capaces de escapar de la vigilancia impuesta por el sistema inmune en distintas fases de la enfermedad. Esta capacidad de escape a menudo involucra alteraciones genómicas específicas del tumor en las vías relacionadas con el sistema inmunitario.

“Sabemos que los tumores tienen la capacidad de ser invisibles al sistema inmune, pero queríamos comprender qué alteraciones genómicas le confieren esta capacidad y cómo de frecuentemente las detectamos en distintos tipos de cáncer y en distintas fases de la evolución tumoral”, señala Francisco Martínez.

Y los resultados de este análisis han revelado que uno de cada cuatro pacientes tiene alteraciones genómicas en el tumor directamente asociadas con el escape del reconocimiento del sistema inmunitario. Sin embargo, los investigadores han vuelto a constatar diferencias sustanciales entre distintos tipos de cáncer. Mientras que, en algunos, como en carcinoma cervical, más de la mitad de los pacientes tienen estas alteraciones, en otros la prevalencia es prácticamente nula.

Tumores primarios y metastáticos

Una observación llamativa a partir de la comparación entre tumores primarios y metastáticos es que apenas existen diferencias entre ambas etapas, ni en la frecuencia ni el tipo de alteraciones de escape del sistema inmune observadas. “Esto nos lleva a pensar que la mayoría de los tumores probablemente adquieren la capacidad de evadir el sistema inmune en etapas muy tempranas de su evolución”, explica Francisco Martínez.

Otro hallazgo relevante es que el tipo y la frecuencia de alteraciones genéticas de escape está directamente relacionada con la cantidad de mutaciones que presenta el tumor, de modo que en aquellos con poca carga de mutaciones prácticamente no se observan alteraciones genéticas de escape, mientras que en aquellos con carga mutacional media y alta se observan frecuentemente alteraciones que parcialmente truncan el reconocimiento por parte del sistema inmunitario.

Y tumores con carga mutacional muy alta (comúnmente denominados como hipermutados o ultrahipermutados) presentan un tipo de alteraciones muy específicas que tienden a truncar completamente el reconocimiento por parte del sistema inmunitario.

“Ahora que tenemos una idea más completa del panorama de alteraciones genéticas de escape que hacen al tumor invisible al sistema inmune, el siguiente paso es investigar si estas alteraciones tienen una influencia en la respuesta tratamiento de inmunoterapia”, avanza el jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – ‘Nature’ y ‘Nature Genetics’ Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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