Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (EE.UU.) han descubierto, en estudios con ratones, que los depósitos de tau en el cerebro provocan la acumulación de ésteres de colesterol, y que la reducción de sus niveles ayuda a prevenir el daño cerebral y los cambios de comportamiento, según publican en Neuron. El compuesto utilizado en este estudio tiene efectos secundarios en humanos, pero aseguran que si se pudiera desarrollar una terapia que redujera los ésteres de colesterol dentro de las células cerebrales sin efectos secundarios, sería un candidato prometedor para probar en enfermedades neurodegenerativas

Para investigar las conexiones entre APOE, lípidos y daño cerebral, los autores estudiaron ratones con un gen tau de alto riesgo que los predispone a acumular tau en el cerebro. Estos ratones empiezan a desarrollar signos de neurodegeneración en torno a los 6 meses de edad. A los 9 meses y medio, sus cerebros están gravemente dañados y ya no son capaces de realizar tareas ordinarias. Los ratones también eran portadores de una segunda modificación genética: sus propios genes APOE habían sido eliminados y sustituidos por una variante del gen APOE humano -APOE3 o APOE4- que duplica o triplica el riesgo de Alzheimer. La investigación reveló que la APOE4 está relacionada con un metabolismo distorsionado de los lípidos en el cerebro. En ratones tau de 9 meses y medio portadores de APOE4, las mismas zonas cerebrales que se atrofiaron y dañaron también acumularon un exceso de lípidos, con un patrón extraño, alterándose los niveles de más de 180 tipos de lípidos.

Una de las diferencias más llamativas era que la microglía de esas zonas estaba repleta de ésteres de colesterol. APOE3 no tuvo el mismo efecto. La microglía llena de lípidos se vuelve hiperinflamatoria y empieza a segregar elementos nocivos en el cerebro. Por tanto, la eliminación de lípidos podría reducir la inflamación cerebral y la neurodegeneración. Para analizar esta situación, los autores utilizaron un agonista del LXR. Los investigadores administraron el fármaco GW3965 a ratones tau portadores de APOE4 a partir de los 6 meses de edad. Los ratones fueron evaluados a los 9 meses y medio, momento en el que sus cerebros normalmente habrían sufrido daños considerables. Los ratones que recibieron el fármaco conservaron un volumen cerebral significativamente mayor que los que recibieron placebo. También tenían niveles más bajos de tau, menos células inflamatorias, menos pérdida de sinapsis en el cerebro y eran mejores construyendo nidos, lo que se podría traducir en importantes implicaciones terapéuticas.

Ver más información:  Litvinchuk A, Suh JH, Guo JL, Lin K, Davis SS, Bien-Ly N, et al. Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist. Neuron[Internet].2023[citado 7 dic 2023]. Published: November 22, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.10.023

8 diciembre 2023| Fuente: Neurología.com| Tomado de |Noticia

Un nuevo anticuerpo monoclonal restaura el correcto funcionamiento del punto de control inmunitario (immune checkpoint) en artritis reumatoide, reduciendo la actividad de la enfermedad.

Así lo demuestra un estudio multicéntrico en fase 2 que acaba de ser publicado en New England Journal of Medicine, según el cual peresolimab consigue buenos resultados iniciales en el abordaje de la artritis reumatoide, al disminuir la inflamación y la actividad de la enfermedad.

La utilización de anticuerpos monoclonales en el abordaje de una enfermedad inmunitaria como es la artritis reumatoide es algo habitual. La novedad en este ensayo, según destaca Javier Rodríguez-Carrio, profesor de Inmunología de la Universidad de Oviedo, consultado para ayudar en la interpretación del estudio, es la actuación sobre la molécula PD-1, que participa en la inhibición del sistema inmunitario.

Anteriormente, ya se habían ensayado en diversos tipos de tumores estrategias sobre esta vía de inhibición de los puntos de control inmunitario, pero su aplicación en enfermedades autoinmunes no había sido explorada hasta la fecha.

Segundo punto de control

El sistema inmunitario en condiciones normales cuenta con un segundo punto de control que desencadena la respuesta activa o efectora, “de modo que no se activa simplemente porque se detecte la presencia de una molécula, un microbio o una proteína, sino que es necesario este segundo escalón”, explica Javier Rodríguez-Carrio.

Este sistema de control puede funcionar de manera inhibitoria. La cuestión es que en enfermedades autoinmunes aunque la molécula PD-1 está presente puede no ser capaz de generar esa señalización inhibitoria.

Lo que peresolimab consigue es interaccionar con dicha molécula para activar esa respuesta inhibitoria deficiente, es decir, “logra restaurar el freno endógeno del sistema inmunitario y evitar que éste reaccione frente al propio organismo”.

El ensayo en fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo fue realizado en pacientes con artritis reumatoide moderada o grave y que habían mostrado una respuesta inadecuada a otros fármacos o desarrollado efectos secundarios severos frente a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (otros anticuerpos monoclonales) o convencionales.

Mejora de la afectación clínica

Los resultados tras 12 semanas de tratamiento fueron favorables en el grupo que recibió peresolimab, al reducir la actividad de la enfermedad, produciéndose así una mejora de la afectación clínica a nivel articular y disminuyendo la inflamación.

Aunque los datos son prometedores será necesario continuar el ensayo con un volumen más importante de pacientes y realizar un seguimiento más prolongado para comprobar que no aumenta el riesgo de aparición de neoplasias u otro tipo de efectos adversos en estos pacientes, al reducirse la actividad del sistema inmunitario.

Mayo 18/2023 (Diario Médico) – Tomado de Reumatología – Estudio en fase 2  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.