La vacuna personalizada de ARNm denominada cevumerán autogénico se ha administrado en combinación con cirugía, quimioterapia y otro tipo de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control) en 16 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático.

El tratamiento ha obtenido en un ensayo en fase 1 generar respuesta inmunitaria, observada a través de los linfocitos T de los pacientes.

La vacuna terapéutica se ha desarrollado a partir de la presencia en este tipo de cánceres de niveles elevados de neoantígenos (proteínas en la superficie tumoral que aparecen tras ciertos tipos de mutaciones del ADN).

En la mitad de los pacientes que recibieron el tratamiento, se constató la respuesta inmunitaria, según apuntan los investigadores que han realizado el estudio, cuyos resultados se publican en Nature.

El autor principal del trabajo publicado, es Vinod Balachandran, del Servicio de Inmuno-Oncología en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.

Tras realizar un seguimiento de año y medio, las respuestas inmunitarias elevadas que se detectaron en los pacientes se correlacionaron con un mayor espacio de tiempo hasta la recaída de la enfermedad.

En cambio, los pacientes que no mostraron respuesta inmunitaria a esta vacuna terapéutica experimentaron progresión en una mediana de 13,4 meses tras la evaluación inicial.

Este estudio piloto muestra el potencial de las vacunas individualizadas de ARNm en el tratamiento del cáncer de páncreas, uno de los de peor pronóstico, además de aportar pruebas de su eficacia general como herramienta terapéutica en el tratamiento de la enfermedad.

Para Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, el estudio “demuestra algo que ya ha sido sugerido antes muchas veces (con datos menos sólidos), como es que la vacunación personalizada con ARNm de antígenos tumorales es eficaz en inducir una respuesta y que puede, como mínimo, incrementar los periodos de supervivencia. En este trabajo se confirma que puede generar respuestas con efectos adversos claramente muy reducidos contra uno de los tumores con mayor mortalidad, el adenocarcinoma ductal de páncreas”.

El inmunólogo, en declaraciones a SMC España, añade que además el estudio “encaja perfectamente con el cada vez mayor número de trabajos que muestran evidencia de estos tratamientos. La principal aportación es que lo consigue en un tumor considerado en general poco reactivo a la inmunoterapia y reconfirma a todos los que consideramos que la inmunoterapia es una propuesta general más dependiente del estado inmunitario de la persona que no del tipo de tumor en concreto”.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Estudio en 16 pacientes Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Un tratamiento contra el cáncer que se enfoca en tumores sólidos y estimula el sistema inmunitario se ha mostrado seguro en humanos y se puede combinar con inmunoterapias aprobadas para mejorar sus efectos, según los resultados de un primer ensayo en humanos llevado sobre 115 pacientes con cánceres avanzados.

El régimen combinado también ha mostrado signos prometedores de activación inmunitaria, lo que podría mejorar potencialmente las respuestas al tratamiento en personas con cánceres metastásicos que normalmente no responden a la inmunoterapia, según los datos publicado en el último Science Translational Medicine.

Los anticuerpos anti-PD-L1 y otras inmunoterapias contra el cáncer funcionan activando las células T del sistema inmune que combaten el cáncer. Sin embargo, muchos pacientes no responden a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios, también llamados check-points, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces.

Un enfoque potencial implica el uso de agentes coestimuladores, proteínas que añaden un ‘plus’ a los tratamientos de inmunoterapia, como el coordinado por especialistas del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, junto con la compañía farmacéutica Roche. Es un estudio pionero de inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados, en el que se ha ensayado la nueva proteína de activación dirigida 4-1BB (RO7122290) usando otra proteína (FAP) como diana. Los resultados citados en la publicación anteriormente mencionada muestran su capacidad de estimular la respuesta inmune antitumoral en este tipo de tratamientos.

La molécula ensayada en pacientes es producto de las investigaciones del Centro de Innovación de Roche en sus sedes de Suiza, Reino Unido y Alemania, coordinadas por Pablo Umaña.

En el ensayo clínico participaron 115 pacientes que recibieron dosis semanales intravenosas de esta terapia como agente único o en combinación con atezolizumab en cinco hospitales españoles.

En el artículo se pone de manifiesto que actualmente más del 80% de los pacientes no responden adecuadamente o muestran resistencia a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Por ello, este equipo investigador ha activado el receptor 4-1BB como opción terapéutica, ya que su «actividad coestimuladora para la respuesta inmunitaria antitumoral constituye uno de los principales mecanismos en investigación para incrementar la eficacia de los tratamientos», señala Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universidad de Navarra y en el Cima de la misma universidad, que ha sido uno de los investigadores principales de este ensayo.

Aumentar las respuestas

La estimulación de este receptor en los pacientes ha mostrado una mayor proliferación de células T y una formación de memoria, longevidad y citotoxicidad de estas células, lo que aumenta la inmunidad antitumoral de estos pacientes.

En este primer estudio en fase clínica de escalada de dosis se ha evaluado la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con resultados que han llevado a este agente biespecífico a ensayos fase 1b-2 actualmente en curso. Melero destaca, de hecho, que la portada de la publicación representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, «cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo».

El investigador indica a Diario Médico que en este ensayo clínico se han probado tanto el agente nuevo biespecífico como la combinación de este con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, observándose que ejerce «funciones que incrementan el infiltrado de linfocitos T intratumorales y su grado de activación en ambas circunstancias en un número limitado de pacientes tratados previamente con múltiples líneas. Se ha observado actividad de control del crecimiento tumoral y, en algunos casos, respuestas objetivas».

En este ensayo clínico, los investigadores han probado, por tanto, el agente coestimulador biespecífico llamado RO7122290, que reconoce la proteína de activación de fibroblastos-α (FAP) para atacar el tumor sólido y también funciona como un agonista 4-1BB para activar las células T. Han participado 115 pacientes con tumores avanzados o metastásicos, de los cuales 65 recibieron dosis semanales de RO7122290 y 50 recibieron el compuesto junto con el anticuerpo anti-PD-L1 aprobado atezolizumab.

Los ensayos, indica Melero, se han llevado a cabo en la población habitual de los ensayos fase 1: pacientes sin otra alternativa de tratamiento, todavía con buen estado general y, generalmente, después de haber recibido varias líneas terapéuticas a las que la enfermedad ha progresado. «Aún no está enfocado a un tipo de tratamiento de tumor, aspecto que precisamente constituye el objetivo de los ensayos fase 2 que es están realizando ahora».

Hace 25 años, el equipo ya demostró, en ensayos con ratón, que este receptor 4-1BB aumentaba la respuesta inmunitara frente al cáncer, hecho que en estos momentos se está explotando en distintas estrategias, sobre todo en combinación.

Mayo 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Ensayo multicéntrico en ‘Science Translational Medicine’  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.