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Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha identificado una secuencia de ADN que es crucial para la diferenciación y función pancreática, y describen por primera vez cómo funciona. Las mutaciones en esta secuencia de ADN – denominada EnhP por los autores del estudio – causan malformaciones en el desarrollo del páncreas. Se trata del ejemplo más claro de una enfermedad hereditaria causada por mutaciones que no interrumpen la secuencia de ADN de un gen.
Las enfermedades causadas por mutaciones en una sola secuencia de ADN, como la enfermedad de Huntington o la fibrosis quística, son conocidas como enfermedades monogénicas. En la gran mayoría de los casos se trata de mutaciones que interrumpen la función de un gen que codifica una proteína.
En lugar de un gen, este estudio muestra que las mutaciones en EnhP interrumpen la función de un elemento del ADN conocido como un potenciador, o enhancer en inglés. Los potenciadores actúan como interruptores para que cada gen active la transcripción únicamente en los tejidos donde ejercen una función. Se estima que existen cientos de miles de interruptores en el genoma humano.
Según los autores del estudio, publicado en la revista Developmental Cell, el EnhP no sería el único potenciador que alberga mutaciones que causan una enfermedad. Las mutaciones en potenciadores podrían ser la causa de enfermedad en muchos casos de pacientes en los que los análisis genéticos no encuentran mutaciones genéticas causales.
Una mayor comprensión del papel que desempeñan los potenciadores genómicos en el desarrollo de enfermedades tendría implicaciones importantes para la medicina moderna.
«Vivimos en una época en que la genética clínica se está transformando. Hasta ahora la búsqueda de mutaciones se ceñía a las partes de nuestro genoma donde están los genes que codifican proteínas, pero ahora es posible obtener la secuencia del genoma completo de cada persona. Esto significa que es teóricamente posible descubrir mutaciones causantes de enfermedades que se encuentran fuera de las zonas tradicionales de análisis del genoma. Sin embargo, todos albergamos muchísimas mutaciones que no tienen consecuencias, y sigue siendo muy difícil discernir qué partes del genoma son vulnerables a mutaciones que realmente tienen capacidad de causar una enfermedad,» explica el Dr. Jorge Ferrer, autor principal del estudio, Coordinador del Programa Transversal de Genómica Médica en el CRG y Jefe de Grupo en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM).
El equipo científico ya había descubierto el EnhP estudiando los trastornos del desarrollo en diez familias diferentes. En colaboración con un equipo en Exeter, Reino Unido, descubrieron que las mutaciones en el potenciador eran la causa más común de agenesia pancreática, un trastorno congénito raro que causa pérdida de tejido pancreático y diabetes neonatal.
El nuevo estudio es un seguimiento del trabajo para explicar por qué este potenciador en particular es vulnerable a las mutaciones que causan la enfermedad. Usando técnicas CRISPR de edición genómica, el equipo desarrolló nuevos modelos de ratón para estudiar los efectos del potenciador. Los ratones que carecían de ambas copias del EnhP nacieron con malformaciones del páncreas y diabetes al nacer. También estudiaron los efectos de estas mutaciones en células del páncreas generadas a partir de células madre humanas.
Descubrieron que el EnhP funciona aumentando las tasas de transcripción de un gen cercano conocido como el factor de transcripción asociado al páncreas 1a (PTF1A por sus siglas en inglés). Pero más específicamente, vieron que la única función del EnhP es activar todo un grupo de potenciadores que también regulan PTF1A en las células progenitoras que formarán el páncreas durante el desarrollo fetal. Cuando estos otros potenciadores y la transcripción de PTF1A se activan, se pone en marcha una sucesión de eventos moleculares que conducen a la formación de células pancreáticas normales.
«Demostramos que los potenciadores operan de manera jerárquica, y el EnhP se encuentra directamente en la cima», afirma el Dr. Ferrer. “Es un concepto nuevo, y resuelve la paradoja de cómo las mutaciones en un solo potenciador pueden ser catastróficas, aunque existan muchos múltiples otros potenciadores que regulan el mismo gen. Creemos que el hallazgo no solo es relevante a esta secuencia de ADN o a esta enfermedad en particular, pero que probablemente hay muchos otros potenciadores con esta función en el genoma humano. Encontrarlos nos ayudará a comprender qué otros potenciadores son vulnerables a mutaciones causantes de otras enfermedades monogénicas».
El descubrimiento también tiene ramificaciones para generar células beta productoras de insulina en el laboratorio. El trasplante de células es una opción factible para la diabetes, pero la demanda de células funcionales de donantes supera con creces el suministro.
La generación de células beta artificiales es una forma de abordar este reto, pero actualmente las células que se producen no comparten las mismas características funcionales que las células beta humanas normales. Esto se debe a que aún no conocemos todos los mecanismos necesarios para una diferenciación adecuada.
«El EnhP desencadena un programa molecular que es necesario para la formación adecuada de células beta humanas durante el desarrollo fetal. Este conocimiento se puede aprovechar para mejorar las condiciones de laboratorio para crear células beta plenamente funcionales», concluye el Dr. Ferrer.
El estudio cuenta con el apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Wellcome Trust, el (CIBERDEM) y el Consejo Europeo de Investigación, y lo firman los primeros co-autores Irene Miguel-Escalada, Miguel Ángel Maestro, Diego Balboa y el autor principal Jorge Ferrer.
Referencia:
Miguel-Escalada, I., Maestro, M. Á., Balboa, D., Elek, A., Bernal, A., Bernardo, E., … & Ferrer, J. (2022). Pancreas agenesis mutations disrupt a lead enhancer controlling a developmental enhancer cluster. Developmental Cell, 57(16), 1922-1936.
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