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La displasia broncopulmonar es una enfermedad caracterizada por una alteración en el desarrollo pulmonar normal, frecuente en pacientes prematuros, sobre todo, si han sido expuestos a ventilación mecánica. El uso de corticoides debe ser restringido a situaciones muy concretas por sus efectos secundarios. Un nuevo estudio ha visto cómo bloquear determinadas interleucinas reduce el daño tisular pulmonar, pero es necesario actuar sobre varias a la vez.
Son algunas de las conclusiones de un estudio publicado en Science Translational Medicine, llevado a cabo por investigadores de varios países, fundamentalmente de Australia, Japón y Alemania.
El principal factor de riesgo de la displasia pulmonar es el parto prematuro, dado que “los alvéolos no se han desarrollado suficientemente, ni en tamaño ni en cantidad, y tampoco han completado su desarrollo los vasos que llevan sangre a esos alvéolos. El nacimiento antes de tiempo y la exposición a estrategias de ventilación invasiva como ayuda para que estos bebés puedan sobrevivir aumentan sustancialmente el riesgo de displasia pulmonar”, según explica Cristina Ramos Navarro, adjunta de neonatología del Hospital Gregorio Marañón y secretaria del Grupo Español de Investigación en Displasia Broncopulmonar (GEIDIS).
Por debajo de la semana 28
La prevalencia de la displasia broncopulmonar, una enfermedad con importantes consecuencias a largo plazo por afectación de la función pulmonar en la vida adulta, es del 40 % en nacidos por debajo de la semana 28 de gestación.
El principal factor causante de esta enfermedad es la inflamación pulmonar, según explica Cristina Ramos, como consecuencia de la acción repetida de los distintos factores de riesgo, entre ellos infección antenatal, crecimiento intrauterino retardado, exposición a ventilación mecánica, uso de oxígeno e infección posnatal, entre otras situaciones.
Efectos secundarios de los corticoides
Por este motivo, un grupo de fármacos muy estudiado en la prevención y tratamiento de esta enfermedad son los corticoides posnatales, dada su potente acción antiinflamatoria. Sin embargo, es necesario tener en cuenta sus importantes efectos secundarios, especialmente sobre el desarrollo cerebral, “razón por la cual su empleo está restringido a situaciones muy concretas y no son utilizados en la primera semana, que es cuando más se asocian a alteraciones en el desarrollo cerebral”.
El tratamiento con corticoides suele restringirse a casos de displasia grave en los que es imposible o muy difícil prescindir de la ventilación mecánica.
Medidas de soporte menos invasivas
“La estrategia de manejo de los pacientes prematuros consiste en usar medidas de soporte respiratorio no invasivo, siempre que sea posible, a través de dispositivos aplicados a nivel nasal desde el nacimiento, que ayudan al paciente a mantener una adecuada ventilación y oxigenación evitando la intubación y exposición a ventilación mecánica.
Igualmente, si el paciente precisa surfactante, lo administramos mediante técnicas menos invasivas, sin tener que conectarlos a un respirador. La cafeína es un fármaco usado inicialmente como tratamiento de las pausas de apnea del prematuro, que ha demostrado asociarse a una reducción en la incidencia de displasia broncopulmonar, por lo que se usa de forma profiláctica en los pacientes prematuros pudiendo además administrarse por vía enteral. El objetivo es minimizar la necesidad de intubación, aunque a veces es inevitable”, explica esta especialista en neonatología.
“Lo que buscamos es la prevención, con el establecimiento de técnicas de manejo respiratorio menos invasivas, encaminadas a reducir al máximo el daño pulmonar como la estrategia más eficaz en la reducción de la displasia pulmonar, dado que actualmente no se cuenta con fármacos eficaces y seguros para su tratamiento”, añade.
Estudio sobre mecanismos inflamatorios
El objetivo del estudio ahora publicado era analizar los mecanismos inflamatorios implicados en el desarrollo de la displasia broncopulmonar e identificar posibles dianas de tratamiento.
Para ello, los autores analizaron la respuesta inmunológica seriada tanto en modelos animales de ratones como en humanos, utilizando una muestra de 51 pacientes prematuros, nacidos entre las semanas 24 y 29 de gestación, y de los cuales 38 desarrollaron displasia broncopulmonar, 20 recién nacidos a término y 5 adultos sanos.
Tanto en el modelo animal como en humanos encontraron una asociación entre el desarrollo de esta enfermedad y una polarización en la respuesta inmune mediada por linfocitos T helper 2 (LTh2).
En los bebés prematuros encontraron ya estas diferencias al nacimiento, lo que apoya un origen antenatal de la enfermedad, y la asociación de factores de riesgo conocidos como la corioamnionitis fetal, madre fumadora, la asistencia respiratoria requerida, edad gestacional, el nivel de oxígeno suplementario, la administración de corticoides antenatales y posnatales “con la persistencia de esta respuesta inflamatoria con predominio de LTH2”, según explica Cristina Ramos. También han visto asociación con otros posibles factores de riesgo no tan conocidos como la administración precoz de vacuna para la hepatitis B.
El estudio ha encontrado patrones semejantes en el caso de gemelos, pese a trayectorias posnatales diferentes, “lo que sugiere una posible base genética o epigenética de la enfermedad”.
Una conclusión relevante del estudio es que en el modelo animal se ha encontrado que el bloqueo de los mediadores IL 4, IL 5 e IL 13, así como la inhibición de la respuesta LTH2, consigue disminuir el daño tisular pulmonar.
Otro hallazgo importante es que bloquear una sola citocina o combinaciones de dos citocinas tiene un efecto débil sobre el daño pulmonar y es preciso la combinación de mayor número de citocinas o la inhibición de la respuesta inflamatoria mediada por LTH2.
De cara al futuro, Cristina Ramos considera clave seguir trabajando en la prevención de la displasia broncopulmonar, reduciendo al máximo los factores de riesgo conocidos “y siendo fundamental la prevención del parto prematuro”.
Además, es fundamental “seguir estudiando de forma que podamos conocer los mecanismos etiopatogénicos a nivel molecular responsables del desarrollo de esta enfermedad, reconocer precozmente los pacientes de riesgo y poder establecer tratamientos dirigidos y personalizados a cada paciente según sus necesidades, según su genética, epigenética y factores intercurrentes”, señala esta especialista, quien destaca que muy probablemente “un tratamiento que pueda ser eficaz para un paciente en un determinado momento, no lo va a ser para otro paciente, aunque ambos tengan características clínicas similares”.
Utilidad de exoxomas y probióticos
Entre los tratamientos más prometedores todavía en fase de estudio se encuentra la administración de células madre y más en concreto de los exosomas derivados de las mismas, que pueden restablecer la alveolarización y mejorar también el desarrollo vascular.
Y muy posiblemente también la administración de probióticos de manera individualizada, que ayuden a establecer una adecuada microbiota intestinal y pulmonar que permita modular la respuesta inflamatoria y favorecer un adecuado desarrollo inmunológico, explica Cristina Ramos.
Hasta que estas terapias estén disponibles para su uso clínico habitual “tenemos que seguir insistiendo en lo que tenemos actualmente, siendo la leche materna fresca, posiblemente la mejor terapia con la que contamos actualmente. Es un fluido vivo, individualizado a cada paciente, que se adapta a él, con un alto contenido en células madre, inmunoglobulinas micro-RNA, HMO y microbiota específica que ayuda al establecimiento de la microbiota intestinal, disminuye la inflamación y reduce la respuesta LTH2. No es solo la mejor alimentación para el paciente prematuro, sino posiblemente la mejor terapia que le podamos ofrecer”, insiste esta especialista en neonatología.
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