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Una investigación publicada en la revista Nature Communications, liderada por Lucas Pontel, investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina (CONICET), demuestra que el (también conocido como formol), en reacción con el glutatión -principal antioxidante celular-, desestabiliza la capacidad de este último de actuar como antioxidante, causando estrés oxidativo y conduciendo a una toxicidad celular general.
Pontel lidera el grupo de Metabolismo del cáncer en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Partner Institute of the Max Planck Society). También participaron del estudio los becarios doctorales del CONICET en el IBioBA Carla Umansky y Agustín Morellato y el estudiante de grado Marco Scheidegger.
Las células humanas procesan los nutrientes de la dieta, y así generan numerosas moléculas necesarias para crecer y desarrollarse. Este conjunto de reacciones se conoce como metabolismo, y también puede dar origen a compuestos no deseados o subproductos que dañan la célula y en última instancia dan inicio a un proceso patológico. Entre estos metabolitos no deseados se encuentran aldehídos como el formaldehído. Este metabolito se produce en las células humanas como parte del metabolismo normal, a partir de componentes de la dieta como el endulzante aspartamo o algunos jugos de frutas. La polución ambiental y el humo de cigarrillo también pueden contribuir a incrementar el formaldehído celular. Este aldehído es muy reactivo y es considerado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un compuesto cancerígeno.
Conocimientos previos sobre el formaldehído
Hace años que se sabe que el formaldehído es un mutágeno, es decir, un compuesto que puede generar daños -mutaciones- en el ADN, lugar donde se almacena la información necesaria para el crecimiento y el desarrollo. “Hay mucha evidencia que establece que el formaldehído puede causar daño al ADN y que las células disponen de sistemas que reparan este daño; más aún, mutaciones hereditarias en sistemas que reparan el daño al ADN causado por el formaldehído pueden conducir al desarrollo de tumores y a enfermedades como la Anemia de Fanconi”, explica Pontel.
Para evitar que el formaldehído se acumule, las células cuentan con ‘una maquinaria’ compuesta principalmente por la enzima alcohol deshidrogenasa 5 (ADH5). Defectos hereditarios en esta maquinaria pueden desencadenar síndromes de fallo medulares congénitos, incluso en personas con la capacidad normal para reparar el daño al ADN. “Entonces nos preguntamos de qué manera el formaldehído podría estar dañando las células cuando los sistemas que reparan el ADN funcionan normalmente”, cuenta el investigador.
“Exploramos de qué manera el formaldehído estaba causando ese daño, y encontramos que se produce una tormenta de especies reactivas del oxígeno, o estrés oxidativo. Esto es porque el formaldehído ataca a las defensas antioxidantes de la célula, dañando el principal antioxidante celular conocido como glutatión”, afirma Pontel. Es decir, que además de dañar al genoma, lesiona a las defensas antioxidantes.
El proceso de trabajo: tecnologías, experimentos y colaboraciones
En primer lugar, el equipo de investigación evaluó marcadores de daño al ADN en células sin defectos en los sistemas de reparación del ADN. Estas células morían en presencia de formaldehído, pero sin mostrar evidencias de daño al ADN. Mediante ingeniería genética generaron modelos celulares derivados de cáncer de colon y leucemia que carecían de ADH5, la principal enzima que metaboliza formaldehído. Estas células mostraron un incremento en estrés oxidativo que se correlacionaba con la toxicidad del formaldehído. “No solo logramos mostrar que esto es así utilizando una amplia variedad de sondas -lo cual da robustez a nuestras conclusiones-, sino que también logramos identificar la importancia de un mecanismo que se dedica a su detoxificación. Este mecanismo está protagonizado por ADH5 y depende de la constante síntesis de glutatión para poder funcionar correctamente”, amplía Morellato.
En colaboración con el grupo de Björn Schumacher de la Universidad de Cologne, Alemania, los investigadores identificaron el gen ortólogo de ADH5 en el gusano C. elegans, generando un modelo de laboratorio que permitirá en el futuro establecer el rol del formaldehído en fenómenos como el envejecimiento: “Inactivamos la principal enzima que detoxifica formaldehído y vimos que cuando exponemos estos animales -muy usados para investigación- a formaldehído, se encienden marcadores que nos indican que se acumula estrés oxidativo”, expresa Pontel.
Para revelar en mecanismo por el cual el formaldehído estaba causando estrés oxidativo, contaron con la colaboración del grupo de Espectrometría de Masas Bioanalítica dirigido por María Eugenia Monge, investigadora del CONICET en el Centro de Investigaciones en Bionanociencias “Elizabeth Jares Erijman” (CIBION, CONICET). En este sentido, encontraron que en las células el formaldehído reacciona con el glutatión generando el intermediario S-hidroximetilglutatión, lo que bloquea la capacidad antioxidante del tripéptido glutatión. Este intermediario es procesado por ADH5 restaurando la capacidad antioxidante del glutatión: “Ya que ADH5 lo convierte en formiato -un compuesto menos reactivo- y restituye el glutatión”, explica Morellato.
Lo que el grupo de investigación propone es que el mecanismo descubierto es indirecto: el formaldehído inactiva al glutatión y eso hace que este no pueda evitar que se genere estrés oxidativo en las células, llevando a un daño generalizado y a la muerte celular.
Cuando por algún proceso, como la transformación de una célula en cancerígena, la infección con algún patógeno, las células comienzan a producir cantidades excesivas de especies oxidantes, estas pueden resultar muy nocivas para la célula. “En general, a este exceso de especies oxidantes y el daño que causan se lo conoce como estrés oxidativo. Esto se debe a que, al igual que el formaldehído, las especies oxidantes son muy reactivas y pueden generar grandes daños a las macromoléculas celulares (ADN, proteínas y lípidos), interfiriendo con su función. Es por ello que se debe mantener un balance en las especies oxidantes, que permitan la adecuada señalización sin llegar al punto donde comienzan a dañarse las moléculas”, sostiene Umansky.
Desde el punto de vista terapéutico, incrementar la toxicidad del formaldehído en células tumorales podría contribuir a reducir su crecimiento: “La importancia de esto radica en que las células cancerígenas, al tener un metabolismo acelerado debido a su crecimiento descontrolado, consumen más nutrientes y producen más residuos -entre ellos el formaldehído. Entonces, si conocemos las herramientas con las cuales las células se defienden del formaldehído, podemos diseñar estrategias terapéuticas que inactiven esas herramientas y dejen más indefensas a las células cancerígenas”, señala Morellato.
En esta línea, lo que sugiere el equipo es incrementar el consumo de antioxidantes -que tienen la propiedad de cumplir la función que naturalmente lleva a cabo el glutatión- en personas sanas: “Si incorporamos en nuestra dieta compuestos antioxidantes para restablecer el equilibrio oxidativo de la célula, entonces el formaldehído deja de ser tan nocivo. Nuestro trabajo sugiere que simplemente aumentando el consumo de antioxidantes naturales se puede llegar a contrarrestar la toxicidad de este compuesto, retrasando la aparición de enfermedades como cáncer en personas sanas”, concluye Pontel.
Referencia:
Umansky, C., Morellato, A.E., Rieckher, M. et al. Endogenous formaldehyde scavenges cellular glutathione resulting in redox disruption and cytotoxicity. Nat Commun 13, 745 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28242-7
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