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El estudio de los acúfenos severos en distintas enfermedades podría asentar sus mecanismos moleculares y ayudar al diagnóstico precoz y a la aplicación de nuevos fármacos terapéuticos.
“Los acúfenos, conocidos también como ruidos en los oídos, son la percepción de un sonido en los oídos o en la cabeza y se asocian, en más del 90% de los casos, con hipoacusia neurosensorial. Es un síntoma que presenta hasta el 15 % de la población y es referido como zumbidos, pitidos o ruidos graves o agudos que pueden escucharse de forma temporal o crónica y en un 1 % de la población pueden llegar a ser invalidantes”, explica José Antonio López-Escamez, investigador del Centro de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo) y especialista en Oto neurología del Hospital Virgen de la Nieves, de Granada, que ha coordinado una investigación internacional en la que se han descubierto los primeros genes asociados a los acúfenos.
Se trata, según el también profesor de la Universidad de Granada y director científico del Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.Granada), de los genes ANK2 y TSC2 que, aunque se han relacionado previamente con otras enfermedades, es la primera vez que se asocian con acúfenos.
“ANK2 codifica una proteína de unión al citoesqueleto, anquirina 2 que es esencial en la formación del segmento inicial del axón en las neuronas. Mutaciones en este gen se habían asociado a un tipo de arritmia, el síndrome QT largo tipo 4, así como al trastorno del espectro autista. El gen TSC2 codifica para una proteína supresora de tumores que regula la actividad de la ruta mTORC1. La sobreexpresión del complejo TSC suprime la formación de axones y su ausencia induce la formación de axones ectópicos. Ambas proteínas son esenciales para la función de los axones y ANK2 participa en la ramificación axonal y la conectividad inter neuronal. Este podría uno de los mecanismos moleculares que explicaría los cambios que ocurren entre las conexiones neuronales después de la pérdida de audición”, indica el investigador.
Exceso de mutaciones raras
El acúfeno severo tiene un componente hereditario que se ha demostrado en estudios de agregación familiar y de concordancia entre gemelos. En el nuevo trabajo, que publica Ebiomedicine, el equipo de investigación ha identificado un exceso de mutaciones raras en los genes ANK2 y TSC2 en pacientes con enfermedad de Menière y acúfeno severo.
La enfermedad de Menière es un trastorno del oído interno que presenta pérdida de audición, episodios de vértigo y acúfenos. Estos resultados se han validado en un segundo grupo de pacientes suecos con acúfenos y no se encontraron en una tercera cohorte de pacientes con epilepsia.
Según López-Escamez, el estudio ha identificado variantes raras en los genes ANK2 y TSC2 en pacientes españoles con enfermedad de Menière y acúfenos severos (seleccionando individuos > percentil 90 evaluados mediante el Tinnitus Handicap Inventory). Este exceso de variantes raras se ha replicado en individuos de Suecia con acúfenos que no tenían enfermedad de Menière, pero no en una tercera cohorte de pacientes con epilepsia, por lo que los hallazgos parecen ser específicos de los acúfenos severos.
El gen ANK2 se ha relacionado con el autismo, un trastorno del desarrollo que también cursa con aumento de la sensibilidad al ruido. “La hipersensibilidad al ruido o hiperacusia es un síntoma diferente al acúfeno y este es el síntoma que se ha observado en algunos casos de autismo. No sabemos si las personas con trastorno del espectro autista tienen acúfenos, aunque lo que sí hemos observado es que la mayoría de los pacientes con acúfeno severo, presentan también hiperacusia”.
Interferencia de otros factores
En este trabajo, que forma parte de la tesis doctoral de Sana Amanat, estudiante pre doctoral del Programa de Biomedicina de la Universidad de Granada y de la European School for Interdisciplinary Research on Tinnitus, y en cuya elaboración han participado con diversos centros de España, Suecia, Reino Unido y Luxemburgo, también se sospecha que en el origen de los acúfenos, además del peso de estos genes, podrían influir otros elementos.
“Efectivamente, existen factores ambientales, como la exposición al ruido, u otras enfermedades que se asocian con la aparición de acúfenos, como la hipertensión arterial, la migraña, el trastorno depresivo o la ansiedad. De todos, el más frecuente es la hipoacusia neurosensorial que se observa en más del 90 % de los pacientes con acúfenos”.
No obstante, y con vistas a la posible detección precoz de esta alteración, López-Escamez considera que no tiene sentido actualmente plantearse un cribado que incluyera estos dos genes. “Los estudios genéticos tienen que continuar. Tenemos que definir mucho mejor la contribución genética a los acúfenos severos, mediante estudios del genoma en familias con hipoacusia y acúfenos, individuos con inicio precoz, así como estudios funcionales en modelos celulares y animales con mutaciones en ANK2 o TSC2 para demostrar el efecto patogénico de estas variantes raras”.
En estos momentos, no existe un tratamiento farmacológico para los acúfenos. Es un síntoma que se observa en el 15 % de la población, pero se considera un trastorno solo si se asocia con una alteración emocional, deterioro cognitivo o cambios de comportamiento que produce una discapacidad funcional. “El tratamiento actual de los acúfenos se realiza mediante el tratamiento de la hipoacusia (adaptación de audífonos), consejo terapéutico (psicoterapia), terapia sonora con generadores de sonidos y terapia cognitivo-conductual”.
Pasos para la valoración objetiva
Sin embargo, en el futuro, el estudio de los acúfenos severos en distintas enfermedades podría conducir a la identificación de los mecanismos moleculares, el diagnóstico precoz y la aplicación de nuevos fármacos para su tratamiento. En este sentido, el director de la investigación indica que aún es pronto para hacer una valoración del descubrimiento en cuanto a sus potenciales aplicaciones en la clínica.
“Cuando dispongamos de fondos para realizar estudios en modelos celulares y animales, podremos hacer una valoración objetiva. El siguiente proyecto será la generación de líneas celulares procedentes de pacientes con mutaciones en ANK2 -mediante la reprogramación de linfocitos a células madre-, y la posterior diferenciación de las células madre a neuronas para estudiar las conexiones inter neuronales ‘in vitro’. Queremos, además, generar un ratón mutante para ANK2 para estudiar las conexiones y la actividad cerebral en diferentes regiones cerebrales en este modelo”.
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