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La grasa corporal sería la fuente de los factores inflamatorios que inciden en la gravedad de la COVID-19
Análisis preliminares en tejidos adiposos de pacientes revelan que el virus infecta a los adipocitos y altera la cantidad de moléculas de señalización que esas células liberan en la circulación.
Surgen cada vez más evidencias de que el tejido adiposo cumple un rol clave en el agravamiento de la COVID-19. Una de las teorías en estudio indica que los adipocitos hacen las veces de reservorio del SARS-CoV-2, con lo cual contribuyen al aumento de la carga viral de las personas obesas o con sobrepeso que lo contraen. Asimismo, los científicos sospechan que, durante la infección, las células de grasa liberan en el torrente sanguíneo sustancias que amplifican la reacción inflamatoria que el virus desencadena en el organismo.
Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), en Brasil, bajo la coordinación de la profesora del Departamento de Cirugía Marilia Cerqueira Leite Seelaender, están investigando estas hipótesis. Este proyecto cuenta con la colaboración de Peter Ratcliffe, docente de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido, y uno de los galardonados con el premio Nobel de Medicina en 2019.
“Ya se ha demostrado que en el organismo de pacientes con la COVID-19 se produce una tormenta de citoquinas que resulta en una inflamación sistémica similar a la sepsis. Creemos que estos factores inflamatorios provienen del tejido adiposo. También ha quedado demostrado que los adipocitos, cuando se expanden demasiado, se vuelven capaces de generar inflamación en todo el cuerpo, incluso en el cerebro”, afirma Cerqueira Leite Seelaender en declaraciones concedidas.
El grupo de la FM-USP ha venido analizando muestras de tejido adiposo de personas que murieron como consecuencia de la COVID-19, obtenidas durante autopsias, y también de pacientes infectados con el SARS-CoV-2 que debieron someterse a cirugías de emergencia (sin relación con la infección, como en los casos de apendicitis, por ejemplo) en el Hospital Universitario de la USP.
Los resultados preliminares confirman que el nuevo coronavirus puede estar presente en el interior de las células de grasa, cuyas membranas externas son ricas en ACE2 (la enzima convertidora de angiotensina 2). Esta proteína es la principal “puerta” que el SARS-CoV-2 utiliza para invadir las células humanas. Lo que aún resta confirmarse es si además de entrar en los adipocitos, el nuevo coronavirus logra permanecer y replicarse dentro de ellos.
“Una cosa que resulta interesante subrayar es que los adipocitos viscerales [que componen la grasa que se acumula entre los órganos] poseen mucha más ACE2 que los del tejido adiposo subcutáneo. Asimismo, son mucho más inflamatorios. Por ende, la obesidad visceral tiende a ser más prejudicial cuando se trata de la COVID-19”, explica la investigadora.
Los primeros hallazgos de este trabajo revelan también que en el tejido adiposo de las personas infectadas se produce una alteración en el patrón de secreción de exosomas, pequeñas vesículas que liberan las células en la circulación y que pueden contener moléculas de señalización de diversos tipos. Es uno de los mecanismos que hacen posible el intercambio de información entre diferentes tejidos con miras a adaptar el cuerpo a eventuales cambios en el ambiente.
Uno de los objetivos de la investigación que se lleva a cabo en la FM-USP consiste en confirmar si la infección provocada por el SARS-CoV-2 hace que los adipocitos liberen más exosomas con factores inflamatorios. Los análisis ya realizados revelaron que existe un aumento de la cantidad de vesículas liberadas en la circulación sanguínea. Y ahora los investigadores pretenden efectuar la caracterización del contenido de esas vesículas, tanto de las circulantes como de las halladas dentro de las células. Asimismo, pretenden investigar las vías de inflamación que esas moléculas presuntamente activan.
“Partimos del supuesto de que, a medida que la persona va engordando, el tejido adiposo se vuelve hipóxico, es decir, queda con menos oxígeno disponible. La hipoxia en sí misma es la causa de la inflamación. Por ende, una de las cosas que pretendemos investigar es si el COVID-19 provoca hipoxia en los adipocitos”, comenta Cerqueira Leite Seelaender.
Las estrategias de adaptación de las células humanas a situaciones de hipoxia constituyeron el tema de la investigación que les redituó el premio Nobel a Ratcliffe y también a William G. Kaelin (Universidad Harvard) y Gregg Semenza (Johns Hopkins School of Medicine).
En tanto, el grupo de la FM-USP se ha venido abocando a entender el efecto de la infección en el tejido adiposo. “Estamos analizando todo lo que están secretando las células de grasa: proteínas, ácidos grasos saturados, prostaglandinas [lípidos con acción similar a la de las hormonas], micro-ARN [pequeñas moléculas que no codifican proteínas, pero que poseen acción reguladora sobre la expresión de genes] y exosomas”, dice la investigadora.
A juicio de Cerqueira Leite Seelaender, es posible que los factores inflamatorios que libera el tejido adiposo de los pacientes con la COVID-19 sean los causantes de los daños ya descritos en el corazón, los pulmones y el sistema nervioso de los pacientes.
“Planteamos que en los obesos con la COVID-19 se produce un proceso similar al que ya hemos observado en el tejido adiposo de pacientes con caquexia [la pérdida severa y rápida de peso y de masa muscular asociada a enfermedades tales como el sida, la insuficiencia cardíaca y el cáncer]. Los adipocitos de la persona caquéxica liberan más exosomas y el contenido de esas vesículas se encuentra alterado, con un perfil proinflamatorio. Sabemos que tanto en la caquexia como en la obesidad ocurre una inflamación. Lo que cambia son el tipo de mediador inflamatorio liberado y las vías de señalización activadas”, explica. La investigación sobre la relación entre la caquexia y la inflamación se lleva adelante desde el año 2013, con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo.
Opuestos, pero parecidos
En un artículo publicado en la revista Advances in Nutrition, el grupo de Cerqueira Leite Seelaender debate de qué manera el estado nutricional de los pacientes puede influir sobre la respuesta a la COVID-19. Según los autores, tanto la obesidad como la desnutrición –y en esta última condición se insertan la caquexia y la sarcopenia (que es la pérdida de masa magra asociada al proceso de envejecimiento)– pueden comprometer la respuesta inmunológica y dificultar el combate contra las infecciones virales.
“Las células inmunológicas generan una demanda de energía que se incrementa durante los procesos infecciosos, fundamentalmente cuando se tarda para controlárselos. Ocurre una alteración en el metabolismo de esas células con el objetivo de que logren multiplicarse rápidamente, pero en los organismos desnutridos esto no es posible. Durante una infección, la cantidad de linfocitos T de una persona desnutrida es mucho menor que la de una persona eutrófica [adecuadamente nutrida]”, comenta.
También de acuerdo con Cerqueira Leite Seelaender, en el organismo desnutrido se produce una atrofia de los órganos linfoides, encargados de la producción y la maduración de los linfocitos. Por consiguiente, hay una merma de la cantidad de células de defensa circulantes. Experimentos con animales también han demostrado que el organismo desnutrido tarda más tiempo para eliminar a los virus, sean cuales sean.
“La tasa de grasa puede erigirse como un problema cuando es excesiva o insuficiente. Aunque parezca paradójico, los dos extremos son perjudiciales. Sucede que el tejido adiposo secreta una hormona llamada leptina, que regula el metabolismo de los linfocitos T. Cuando hay poca grasa, hay una baja señalización de leptina. Cuando hay grasa en exceso, las células se vuelven menos sensibles a la leptina, que empieza a liberarse en grandes cantidades”, dice la investigadora.
A su vez, el envejecimiento afecta a varios de los factores que Cerqueira Leite Seelaender menciona. El sistema inmunológico se vuelve menos responsivo. Se produce una disminución de la masa magra y un aumento de la adiposidad visceral, y desmejora la proporción entre masa magra y masa gorda.
“La pérdida de masa magra puede empeorar el desenlace de enfermedades crónicas y agudas en ancianos. El tejido muscular constituye un reservorio de sustrato energético [aminoácidos] que puede accionarse en momentos de necesidad, como durante una infección”, dice. “Por eso es importante remarcar que, en el COVID-19, no solamente la adiposidad constituye un factor problemático, sino que también lo es la relación entre la masa magra y la masa gorda. Si la persona tiene mucha grasa y pocos músculos, eso es peor que si tuviera mucha grasa con una buena complexión muscular.”
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