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Una terapia génica que se está desarrollando en la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos, para tratar la distrofia muscular de Duchenne (DMD) con éxito de manera segura detuvo el deterioro muscular severo asociado con la rara enfermedad genética en modelos animales pequeños y grandes, según un estudio primero en su tipo publicado en Nature Medicine.
Los hallazgos ponen el campo al alcance de una terapia génica segura y efectiva que utiliza una proteína sustituta sin desencadenar respuestas inmunes que obstaculizan otros enfoques terapéuticos.
La DMD se encuentra principalmente en niños y es causada por mutaciones en un gen ligado al sexo que detiene la producción de una proteína de construcción muscular conocida como distrofina. Sin ella, los músculos se deterioran y debilitan progresivamente a partir de una edad muy temprana. La mayoría de los enfermos no pueden caminar a los 12 años y mueren de insuficiencia cardíaca o respiratoria cuando alcanzan los 30 años, aunque los respiradores han ayudado a algunos a vivir más.
Con su enfoque modificado de terapia génica, un equipo multidisciplinar de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania diseñó vectores de virus adenoasociados (AAV) para administrar una proteína sustituta para la distrofina en modelos de DMD de animales pequeños y grandes para mantener los músculos intactos.
El sustituto sintético, basado en una proteína natural llamada utrofina, demostró ser una alternativa efectiva y segura, ya que protegía el músculo en ratones y perros con mutaciones similares a DMD que ocurren naturalmente, incluida una gran deleción que refleja de cerca las grandes deleciones de distrofina encontradas en humanos.
Por primera vez, hemos demostrado cómo una versión cuidadosamente construida de una proteína relacionada con la distrofina puede prevenir de manera segura la degradación del músculo y mantener su función con el tiempo en los modelos animales más informativos, explica el autor principal Hansell H. Stedman, profesor asociado de cirugía.
Este descubrimiento tiene implicaciones importantes para la terapia génica y cómo trabajamos para lograr tratamientos seguros y efectivos para la distrofia muscular. Con estos resultados, tenemos una sólida justificación para avanzar en los ensayos clínicos en humanos, asegura.
La restauración de los niveles de distrofina con terapia génica y otras técnicas ha sido objeto de estudio debido a la reacción adversa del sistema inmune a las adiciones que considera extrañas. Los enfermos con DMD tienen poco o nada de esta proteína, por lo que sus cuerpos pueden atacar proteínas de reemplazo directo bien intencionadas porque se consideran extrañas.
Sin embargo, debido a que la utrofina, prima lejana de la distrofina, se expresa en otros lugares del cuerpo, se pensó que el sistema inmunitario no la vería como una amenaza. Y el equipo de Penn demostró que esto es cierto en estudios rigurosos y aleatorizados de ratones y perros.
La administración de un tratamiento de dosis única de utrofina sintética con el vector AAV a ratones recién nacidos mostró una distribución de la proteína en todo el cuerpo, sin signos de toxicidad y una supresión completa de todos los signos de DMD, en comparación con los ratones no tratados.
Los ratones también mantuvieron la expresión de utrofina en los músculos esqueléticos y cardíacos durante todo ese tiempo, y las pruebas físicas en los ratones respaldaron la función muscular sostenida.
El equipo investigó más a fondo la utrofina administrándola a perros de cuatro a siete días de edad en un estudio aleatorizado. Seis semanas después de recibir una dosis, los investigadores observaron una expresión fuerte de utrofina y un aumento de peso cuatro veces mayor en comparación con la pérdida de peso previamente reportada y la inflamación en todo el cuerpo, lo que sugiere inmunidad autoinducida en los perros que recibieron distrofina humana. El grupo Penn también observó un nivel significativamente reducido de daño muscular en los perros tratados.
En el estudio canino probablemente más importante, los investigadores compararon las extremidades tratadas con utrofina con las extremidades tratadas con distrofina, y después de cuatro semanas, observaron diferencias marcadas. Las biopsias musculares revelaron la expresión persistente de la utrofina y la supresión del daño muscular continuo, pero solo cantidades dispersas de distrofina en las células moribundas en la otra extremidad. Las respuestas inmunes también variaron mucho entre las extremidades.
Bajo el microscopio parecía que una granada de mano se había disparado en las extremidades con distrofina, explica Stedman. Los experimentos mostraron que la respuesta inmune a la distrofina era de 100 a 1 000 veces más fuerte que a la utrofina.
Los perros tratados también tuvieron una prevención casi completa de la degeneración muscular y la regeneración en los músculos de cierre de la mandíbula (mordiscos). Estos músculos, en virtud de su poder extremo, se encuentran entre los primeros en deteriorarse en perros distróficos no tratados.
Este es el primer gran estudio en animales que muestra la efectividad de la utrofina, así como su respuesta no inmunogénica. Tomados en conjunto, según los investigadores, estos hallazgos pueden reorientar el campo hacia el uso de un enfoque de terapia génica seguro basado en la utrofina funcionalmente optimizado como el camino hacia una posible cura para la distrofia muscular de Duchenne.
Para crear la versión sintética de Penn, un equipo de investigadores primero recurrió a la biología evolutiva para comprender mejor el origen de la distrofina y cómo se ensambló, mirando hacia atrás y reconstruyendo eventos genéticos durante las primeras partes de la historia de la Tierra.
Los estudios en curso revelarían más sobre la composición de la proteína, la fuerza de su estructura de varilla y sus deleciones, entre otras características importantes, para informar el desarrollo futuro.
Hemos obtenido mucha información de ese enfoque, destaca Stedman. Una de las cosas que esperamos hacer durante el desarrollo clínico es aprovechar esa visión para hacer mejores terapias, las versiones más fuertes posibles de nanotrofina.
octubre 18/2019 (Prensa Latina) .-Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.
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