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Los pacientes infectados por el virus del dengue podrán contar en un futuro cercano con análisis de sangre con los cuales se podrá verificar si la enfermedad puede ser su tipo más letal: el dengue hemorrágico. Además de los síntomas clásicos de fiebre y dolores, el desenlace hemorrágico de la enfermedad causa sangrados en pequeños vasos de la piel y otros órganos.
En el marco de un estudio realizado en Brasil por investigadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (Unicamp), y de la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp) -con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo-FAPESP se identificaron lípidos que funcionan como marcadores biológicos del dengue hemorrágico. A tal fin, los autores verificaron la acción de más de 4000 moléculas en el plasma humano mediante espectrometría de masas.
Los investigadores dilucidaron el rol determinante de la fosfotidilcolina, que es el fosfolípido más común en los tejidos humanos, en el desequilibrio de la cascada de la coagulación -el proceso cuyo objetivo consiste en detener hemorragias a través de la acción de moléculas tales como las plaquetas y el fibrinógeno y de la formación del coágulo sanguíneo-, lo cual resulta en el dengue hemorrágico.
En un artículo publicado en la revista Scientific Reports, el grupo describe la evolución de la enfermedad en el plasma de 20 pacientes que padecieron dengue hemorrágico y se trataron en el Hospital de Base, vinculado a la Famerp. Este estudio contó también con un grupo de control, conformado con el plasma sanguíneo de 10 pacientes sanos y no infectados con el virus del dengue.
“Logramos detectar por primera vez que el virus del dengue ayuda en la fosforilación [el agregado de grupos fosfato a las proteínas]. Así es como ocasiona un aumento de las fosfotidilcolinas en la sangre y un desbalance natural en la vía de la coagulación. Estos lípidos actúan contra la coagulación y, por ende, provocan la fiebre hemorrágica”, dijo Rodrigo Ramos Catharino, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Unicamp y uno de los autores del artículo.
Este estudio es el resultado del doctorado de Carlos Fernando Odir Rodrigues Melo, quien contó para ello con una beca de la FAPESP y con la dirección de Ramos Catharino.
El desequilibrio de la cascada de la coagulación puede suceder por otros motivos: debido a hemofilia, por ejemplo. “Pero no sabemos si las moléculas intermediarias de esos otros procesos son las mismas de los casos del dengue hemorrágico. Pueden ser moléculas distintas a los lípidos que observamos en nuestros estudio, marcadores específicos producidos por el virus del dengue”, dijo Ramos Catharino.
Al analizar el plasma de los pacientes, el grupo pudo efectuar un seguimiento de la evolución del dengue hacia la fiebre hemorrágica, lo cual permitió comprender el mecanismo de la enfermedad. De acuerdo con este estudio, las alteraciones lipídicas en las células infectadas por el virus del dengue se vuelven evidentes cuando el virus se hace con el control del metabolismo celular, modulando los mecanismos de autofagia [la degradación de las estructuras del medio intracelular] para contemplar las necesidades de la replicación viral.
Los científicos también lograron observar la actuación de las moléculas intermediarias, tales como el diacidiglicerol (DAG) y el inositol trifosfato (IP3). De acuerdo con la hipótesis planteada, el principal impacto en la evolución de la enfermedad hacia la fiebre hemorrágica estaría en la actuación del virus en la fosforilación, sobre todo en las cinasas -las proteínas cuya función consiste en formar un derivado fosfatado con base en otras proteínas-, lo cual provoca un desequilibrio en la coagulación.
“Conseguimos realizar un seguimiento del mecanismo de desarrollo de la enfermedad en el plasma de los pacientes e identificar marcadores de la evolución precisamente cuando se produce una merma de las plaquetas en la sangre. Por ende, el aumento de la fosfotidilcolina constituye un indicador de que habrá fiebre hemorrágica. Existe un gran balance de la cascada de la coagulación que se ve alterado por el virus a partir de su actuación sobre varias moléculas intermediarias (lípidos) para que la coagulación no se concrete”, dijo Ramos Catharino.
El proceso de la enfermedad
Aparte de identificar biomarcadores para el dengue hemorrágico y posibilitar que en el futuro se pueda detectar la enfermedad mediante análisis de sangre, este estudio también permitió arribar a una mayor comprensión del mecanismo de actuación del virus del dengue en la fiebre hemorrágica.
Si bien la estructura y la composición del virus del dengue (y sus cuatro serotipos) han sido ampliamente estudiadas, el fenotipo de la infección y la actuación de pequeñas moléculas, tal como es el caso de los lípidos, no habían sido determinados claramente aún.
El dengue es una enfermedad aguda de evolución rápida que genera fiebre y dolores en el cuerpo. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), esta enfermedad afecta a alrededor de 390 millones de personas en el mundo anualmente. Una pequeña cantidad de los casos de dengue puede evolucionar hacia la fiebre hemorrágica, que es mucho más letal. Estos casos, aunque no se sabe el motivo de ello, corresponden a niños y personas infectadas más de una vez con los serotipos del virus del dengue.
“Se sabe que cuanto antes se detecte la fiebre hemorrágica, mayores serán las probabilidades de supervivencia del paciente. Pero como aún no es posible saber cómo evolucionará la enfermedad, es muy común que se envíe a sus hogares a pacientes cuyos cuadros evolucionan hacia la fiebre hemorrágica antes de que su situación se agrave”, dijo.
De acuerdo con los investigadores, el descubrimiento del mecanismo que lleva a la fiebre hemorrágica puede tener impacto sobre el desarrollo de nuevos tratamientos y vacunas.
“Nuestro objetivo principal consiste en desarrollar los test que indiquen la existencia de dengue hemorrágico y también caracterizar mejor el proceso de la enfermedad. ¿Tarda tres, cuatro o más días en manifestarse? Ni siquiera eso sabemos a ciencia cierta. Otra línea interesante consiste en correlacionar con vacunas este mecanismo que descubrimos. Una de las dificultades de inmunización en la actualidad tiene que ver precisamente con el dengue hemorrágico”, dijo Ramos Catharino.
De acuerdo con lo que constaba en la literatura científica, el desenlace de la infección por el virus del dengue depende de diversos factores relacionados con el comienzo de la infección viral: la carga viral, la presencia de anticuerpos no neutralizantes, el reclutamiento de células y la producción de mediadores inmunitarios.
“Estos factores determinan si el ambiente es favorable o desfavorable para la progresión de la enfermedad, al controlar la infección viral o perjudicar la reacción inflamatoria asociada a la permeabilidad vascular. Sin embargo, la falta de marcadores inmunológicos confiables y otros metabólicos para las respuestas protectivas o patológicas constituía una laguna importante que dificultaba el desarrollo de nuevos test de diagnóstico o posibles vacunas”, afirman los investigadores en el artículo.
noviembre 21/2018 (dicyt.com)
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