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En experimentos realizados con ratones diabéticos, el grupo del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB-USP) logró disminuir en un % la mortalidad por sepsis al tratar a los animales con una sustancia capaz de inhibir la síntesis de un mediador inflamatorio conocido como leucotrieno B4 (LTB4).
Drogas similares ya se emplean en el combate contra el asma y otras enfermedades alérgicas.
“Nuestro trabajo mostró que los ratones con diabetes tipo uno presentan una inflamación estéril (sin un foco infeccioso) dependiente de ese mediador LTB4. Esa inflamación de base aumenta la susceptibilidad a la sepsis”, explicó Luciano Filgueiras, autor principal del estudio.
Los experimentos se llevaron adelante con el apoyo de la Fapesp durante el doctorado de Filgueiras, una parte en el Laboratorio de Inmunofarmacología del ICB-USP y otra en el laboratorio del profesor Henrique Serezani, en la Indiana University – Purdue University Indianapolis (IUPUI), en Estados Unidos.
Tanto Filgueiras como Serezani fueron dirigidos en sus doctorados por la profesora del ICB-USP Sonia Jancar.
Tal como explicó Filgueiras, la diabetes tipo I se desarrolla cuando el propio sistema inmunológico del paciente destruye parte de las células pancreáticas encargadas de la producción de insulina y hace que los niveles de esa hormona en el organismo se vuelvan insuficientes como para controlar los niveles de azúcar en la sangre.
En tanto, la sepsis, popularmente conocida como infección generalizada o también septicemia, se caracteriza por una inflamación sistémica potencialmente fatal, que produce alteraciones en la temperatura corporal, en la presión arterial, en la frecuencia cardíaca, en el conteo de glóbulos blancos de la sangre y en la respiración. Las formas más graves suelen causar disfunciones en diversos órganos, en una condición conocida como choque o shock séptico.
“La inflamación estéril del diabético que lo vuelve más sensible a la sepsis también está relacionada con otras enfermedades asociadas, tales como la retinopatía, la nefropatía y arterosclerosis, aparte de problemas de cicatrización”, dijo Filgueiras.
Al estudiar la inflamación estéril en ratones diabéticos, los investigadores observaron un aumento tanto en los niveles de LTB4 como en la expresión de una molécula conocida como MyD88 (factor de diferenciación mieloide 88) en los macrófagos, una de las primeras células de defensa que entran en acción cuando el sistema inmunológico detecta un patógeno o una célula alterada.
“El MyD88 es una molécula central en la inmunidad innata (aquella que nace junto con el individuo y no depende de la generación de anticuerpos específicos para un antígeno). Resulta esencial para la señalización intracelular inducida por receptores del tipo Toll, que disparan una respuesta inflamatoria”, explicó Filgueiras.
Estudios anteriores de Jancar y Serezani ya habían mostrado que la expresión de MyD88 está controlada por el mediador LTB4. Durante el doctorado de Filgueiras se investigó si los niveles elevados de LTB4 serían la causa de la inflamación estéril observada en los diabéticos.
El modelo que emplearon los científicos consistió en inducir la diabetes tipo uno en ratones mediante la inyección de una droga que destruye las células pancreáticas productoras de insulina.
“Tan pronto como el animal desarrollaba la diabetes, también exhibía el cuadro inflamatorio caracterizado por la producción de citocinas proinflamatorias y LTB4, aparte de la expresión aumentada de MyD88 en macrófagos. Nuestro siguiente paso consistió en probar la respuesta a la sepsis”, comentó el investigador.
La infección generalizada se provocaba mediante un método conocido como ligadura y punción cecal (CLP), en el cual se efectúa un orificio en el intestino, de manera tal de permitir que extravasen materia fecal y bacterias hacia la cavidad peritoneal.
Los ratones quedaron divididos en tres grupos: no diabéticos con sepsis, diabéticos con sepsis y diabéticos con sepsis tratados con el inhibidor de LTB4.
En el grupo de diabético no tratado, murieron todos los animales aproximadamente 24 horas después de la punción del intestino, como consecuencia de la inflamación sistémica.
En el grupo tratado con el inhibidor de LTB4, el 40 % de los ratones sobrevivió durante los seis días de duración del experimento.
En el grupo de ratones no diabéticos, el índice de supervivencia a la sepsis fue del 60 %.
El tratamiento con el inhibidor de LTB4 empezó 16 horas antes de la perforación del intestino. Se administró una segunda dosis ocho horas antes del procedimiento. Luego de la perforación, se dosificó la droga cada 12 horas durante seis días.
Además de disminuir la mortalidad, la terapia también controló el cuadro inflamatorio, lo que se evaluó de acuerdo con la producción de citocinas anti y proinflamatorias.
En otro experimento, los investigadores evaluaron la respuesta a la sepsis en ratones modificados genéticamente para no expresar el receptor del LTB4. En este caso, tanto los animales con diabetes como los no diabéticos registraron una supervivencia del 100 % al final de los seis días que duró la prueba.
“Por ende, en ausencia del receptor del LTB4 no hubo diferencia entre diabéticos y no diabéticos en lo que respecta a la susceptibilidad a la sepsis”, comentó Filgueiras.
Los científicos también compararon grupos de ratones con diabetes del tipo I y con la del tipo II , en la cual se produce un aumento de la producción de insulina en el páncreas. En los diabéticos tipo II, las células del hígado, de los músculos y del tejido adiposo presentan resistencia a la insulina, lo que provoca hiperglucemia, aunque los macrófagos aún respondan a esa hormona.
“Los resultados mostraron que, en el grupo con diabetes del tipo II, no existe aumento en la expresión de MyD88 en los macrófagos, lo que sugiere que esa inflamación estéril inducida por la vía LTB4/ MyD88 está más relacionada con la deficiencia de insulina que con la hiperglucemia”, evaluó Filgueiras.
De acuerdo con Filgueiras, ya se emplean drogas capaces de inhibir la síntesis de otros tipos de leucotrienos en el tratamiento del asma y de otras enfermedades alérgicas. Sustancias capaces de inhibir específicamente al LTB4 aún se encuentran en fase de desarrollo y no se han probado en el tratamiento de la sepsis o de la diabetes del tipo uno en humanos.
“Nuestro trabajo sacó a la luz una nueva posibilidad terapéutica para esas drogas experimentales. Y esto resulta relevante, ya que durante los últimos 50 años no ha surgido ningún tratamiento capaz de extender la vida de enfermos con sepsis de manera significativa”, comentó el investigador.
El estudio se encuentra publicado en el sitio web de la revista Science Signaling, el artículo quedó destacado en la sección “Editor’s Summary”.
Actualmente, Filgueiras realiza su posdoctorado con Beca de la Fapesp y bajo la supervisión de Jancar. Uno de los objetivos del nuevo trabajo consiste en probar el tratamiento de la sepsis con inhibidores de LTB4 en asociación con antibióticos.
“También pretendemos estudiar de qué modo la inhibición de LTB4 podría beneficiar en general a los portadores de diabetes tipo uno, y verificar si disminuye el surgimiento de enfermedades asociadas como la aterosclerosis, por ejemplo, aparte de mitigar los problemas de cicatrización”, afirmó.
La investigación forma parte del proyecto temático intitulado “Asociación de PRRs con receptores para mediadores lipídicos en macrófagos y células dendríticas”, coordinado por Jancar.
“El objetivo de dicho proyecto temático consiste en estudiar la interacción entre los diversos mediadores lipídicos: leucotrienos, prostaglandinas y PAF (factores de activación de plaquetas), en los macrófagos y en las células dendríticas, a los efectos de entender de qué modo altera eso la respuesta inflamatoria e inmune” comentó Jancar.
abril 16 / 2015 (FAPESP/DICYT)
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