El desarrollo de embriones humanos y la formación temprana de órganos siguen sin explorarse en gran medida debido a los problemas éticos relacionados con el uso de embriones para investigación, así como a la disponibilidad limitada de materiales para estudiar. Ahora, un equipo de investigadores de China ha logrado por primera vez crear estructuras similares a embriones a partir de células madre embrionarias de mono. Los investigadores también transfirieron estas estructuras similares a embriones en los úteros de monos hembra y determinaron que las estructuras podían implantarse y provocar una respuesta hormonal similar al embarazo. Los resultados del trabajo se publican en la revista Cell Stem Cell.

«Los mecanismos moleculares de la embriogénesis y la organogénesis humana no están muy claros», dice el coautor Zhen Liu, de la Academia de Ciencias de China (CAS, por sus siglas en inglés) en Shanghái. «Debido a que los monos están estrechamente relacionados con los humanos desde el punto de vista evolutivo, esperamos que el estudio de estos modelos contribuya a profundizar en nuestra comprensión del desarrollo embrionario humano, lo que incluye arrojar luz sobre algunas de las causas de los abortos espontáneos tempranos«, añade Zhen Liu.

«Esta investigación ha creado un sistema similar a un embrión que puede inducirse y cultivarse indefinidamente», dice el coautor correspondiente Quian Sun, también de la CAS. Apunta, además, que el trabajo desarrollado «proporciona nuevas herramientas y perspectivas para la exploración posterior de embriones de primates y la salud médica reproductiva«.

Los investigadores comenzaron con células madre embrionarias de macacos a las que expusieron a una serie de factores de crecimiento en cultivo celular. Estos factores indujeron a las células madre a formar estructuras similares a embriones, por primera vez, utilizando células de primates no humanos.

Cuando se estudiaron bajo un microscopio, se encontró que las estructuras similares a embriones, también llamadas blastoides, tenían una morfología similar a los blastocistos naturales. A medida que se desarrollaron más in vitro , formaron estructuras que se parecían al amnios (saco membranoso más interno que rodea y protege al embrión en desarrollo) y al saco vitelino (anexo embrionario que produce y transporta nutrientes y oxígeno hacia el embrión). Los blastoides también comenzaron a formar los tipos de células que eventualmente forman las tres capas germinales del cuerpo. La secuenciación de ARN de una sola célula reveló que los diferentes tipos de células que se encuentran dentro de las estructuras tenían patrones de expresión génica similares a las células que se encuentran en blastocistos naturales o embriones posteriores a la implantación.

A continuación, los blastoides se transfirieron a los úteros de ocho monas hembras; en tres de ellas se implantaron las estructuras y esta implantación dio lugar a la liberación de progesterona y gonadotropina coriónica, hormonas normalmente asociadas al embarazo. Los blastoides también formaron sacos de gestación temprana, estructuras llenas de líquido que se desarrollan al principio del embarazo para albergar un embrión, y líquido amniótico. Sin embargo, no formaron fetos y las estructuras desaparecieron aproximadamente al cabo de una semana.

En trabajos futuros, los investigadores planean centrarse en desarrollar aún más el sistema de cultivo de estructuras similares a embriones a partir de células de mono. «Esto nos proporcionará un modelo útil para estudios futuros», dice el coautor correspondiente Fan Zhou de la Universidad de Tsinghua. «Una mayor aplicación de blastoides de mono puede ayudar a diseccionar los mecanismos moleculares del desarrollo embrionario de los primates».

Los investigadores reconocen los problemas éticos que rodean a este tipo de investigación, pero subrayan que sigue habiendo muchas diferencias entre estas estructuras similares a embriones y los blastocistos naturales. Y lo que es más importante, las estructuras embrionarias no tienen pleno potencial de desarrollo. Señalan que para que este campo avance es importante que haya debates entre la comunidad científica y el público.

Alfonso Martínez Arias, profesor de investigación ICREA e investigador en Sistemas de Bioingeniería-MELIS de la Universidad Pompeu Fabra, explica, en declaraciones a Science Media Centre España (SMC), que el estudio «es un paso en la caracterización de modelos del desarrollo embrionario basados en células madre embrionarias. Este trabajo está basado en los estudios pioneros de Nicolas Rivron, que fue el primero en construir blastocistos con células madre. El blastocisto es el primer hito en el desarrollo de un mamífero y, por supuesto, de un ser humano. Rivron fue capaz de construir estructuras similares a blastocistos de ratón y humano que llamó blastoides».

Martínez Arias añade que, «desde el punto de vista estructural (genes que expresan sus células), los blastoides son casi idénticos a sus homólogos naturales, los blastocistos. Sin embargo, la prueba de lo que son es funcional. Lo que hace el blastocisto es implantarse en el útero y, una vez bien asentado, comenzar la construcción del organismo con el proceso de gastrulación: la generación de las semillas de cada tejido y órgano a la vez que se ordenan en el espacio». En cualquier caso, este investigador reconoce que «hasta ahora no había evidencia de que los blastoides pudieran implantarse correctamente e iniciar el desarrollo del embrión. En el caso de los humanos, por razones éticas obvias».

En opinión de Martínez Arias, los datos del trabajo de los investigadores chinos «parecen de buena calidad, y aunque la frecuencia de éxito es baja, la demostración de que estos blastoides implantan parece segura. Menos claro es si gastrulan (el proceso por el que el embrión adquiere tres capas germinales» y añade: «Mi impresión es que el proceso de gastrulación es defectuoso. Los pocos embriones que inician esta fase crucial del desarrollo colapsan al poco de iniciar el proceso.

Modelo para estudiar fases del desarrollo

Según dice, el trabajo es un paso más en la caracterización de estos modelos de desarrollo basados en células madre embrionarias y habrá otros, pero «su valor dependerá de dos cosas: la reproducibilidad y la demostración de su valor científico en aportar conocimiento nuevo. Lo último está, por el momento, lejos. Los macacos y los humanos son diferentes, incluso en la manera en la que los blastocistos implantan». Para él este trabajo «es una prueba de concepto que será un reto reproducir por el coste de la investigación -trabajar con primates no es fácil ni asequible-, pero claramente es una evidencia de que los blastoides serán, son, una herramienta útil para estudiar los primeros pasos de la implantación uterina, que afectan a muchos aspectos de la infertilidad«.

Antonio Urries, director de la Unidad de Reproducción Asistida del Hospital Quirónsalud de Zaragoza y presidente de la Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (Asebir), aclara en SMC que lo que han desarrollado estos investigadores «no son embriones propiamente dichos, sino estructuras embrioides capaces de comportarse como un embrión en sus primeros días de desarrollo». Recuerda además, que «ya se han conseguido generar con éxito este tipo de estructuras embrioides en humanos con morfología y estructuras similares a los embriones naturales, pero no está permitido su cultivo más allá del día 14 ni su implantación en el útero de una mujer debido a cuestiones éticas«. Por ello, cree que «poder hacer este tipo de investigaciones en una especie tan estrechamente relacionada con la nuestra supone un modelo ideal para el estudio en detalle de las primeras fases de desarrollo de órganos tan vitales de los mamíferos como son el corazón, cerebro o tubo neural. El comienzo de la organogénesis».

Urries también defiende que este trabajo «puede ayudar a profundizar en determinados mecanismos de implantación y comprender por qué fallan los embarazos, detectando aquellas anomalías que pueden generar abortos. Igualmente, nos puede guiar en el desarrollo de órganos y tejidos sintéticos para trasplantes y conocer el origen de algunas enfermedades». El presidente de Asebir reconoce que lo logrado «tiene las limitaciones propias de ser una técnica en fase muy preliminar, fruto de un proceso muy complicado e ineficiente (alrededor del 25%), pero con un gran potencial a futuro y una aplicabilidad en humanos muy esperanzadora».

Por último, Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CIBERER-ISCIII, en declaraciones recogidas por SMC, señala que el estudio «no reporta el nacimiento de ningún bebé macaco por el momento. Este es un experimento que no puede realizarse en humanos, por las limitaciones técnicas, legales y éticas asociadas, pero estudios como este, realizado en macacos, nos acercan paulatinamente a dicha posibilidad. Cada vez está más cerca el nacimiento de primates no humanos derivados íntegramente de células troncales pluripotentes embrionarias cultivadas en el laboratorio (el siguiente trabajo que intentarán sin duda llevar a cabo los autores de este estudio), sin necesidad de pasar por la fecundación de un óvulo por un espermatozoide, como ya es posible, desde hace años, en ratones».

Montoliu añade: «Queda por ver cuántos de estos avances llegarán a ser testados en células troncales pluripotentes embrionarias humanas. Y quizás sería lícito también preguntarnos si deberíamos acometer estos experimentos, cómo deberíamos regularlos y con qué fines deberíamos permitir abordarlos«.

Abril 06/2023 (Diario Médico) – Tomado de la Selección Ginecología y Obstetricia – Publicado en ‘Cell Stem Cell’. Copyright 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

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