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La secuencia del genoma, epigenoma y transcriptoma de 61 pacientes conduce a la alteración oncogénica inicial de los dos subtipos del linfoma de células del manto.
Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CiberONC) han coordinado el estudio integrado del genoma y epigenoma completos del linfoma de células del manto que identifica nuevos mecanismos de activación de oncogenes y define las alteraciones que determinan la evolución clínica tan heterogénea de este tumor.
El estudio, que se ha publicado en la revista Blood, ha sido coordinado por Silvia Beà y Elías Campo, del grupo Patología molecular en neoplasias linfoides del Idibaps. También han participado miembros del grupo de Iñaki Martín-Subero (Idibaps) y de Xose A. Puente, de la Universidad de Oviedo, y colaboradores del Barcelona Supercomputing Center y de diversas instituciones internacionales.
El linfoma de células del manto es un cáncer de los glóbulos blancos de la sangre con una conducta clínica muy paradójica. Mientras que un subgrupo de pacientes tiene una enfermedad agresiva, difícil de tratar, otros siguen un curso clínico indolente, incluso sin necesidad de tratamiento.
En este trabajo, los investigadores han realizado un estudio muy completo e integrativo de datos genómicos y epigenómicos con el fin de aclarar las peculiaridades que determinan esta conducta clínica tan diversa. «Gracias a haber secuenciado el genoma completo de 61 pacientes junto con su epigenoma y transcriptoma (es decir, la forma en que se regulan y se expresan los genes), hemos podido entender mejor el origen de este linfoma e identificar nuevos mecanismos que permiten que el tumor se desarrolle más rápidamente», comenta Elías Campo.
El estudio ha demostrado que, a pesar de la diferente evolución clínica de las formas agresivas e indolentes de los tumores, la alteración oncogénica inicial de los dos subtipos es la misma y se produce por un error en la maduración de las células linfoides en la médula ósea. Este error activa el oncogén ciclina D1 que hace proliferar incontroladamente las células tumorales.
Ferran Nadeu y David Martín-García, primeros firmantes del estudio, comentan que «fue sorprendente ver que esta alteración era la misma en los dos subtipos de la enfermedad y que se había originado, en ambos casos, en el mismo momento y en la misma célula precursora».
Posteriormente, las formas agresivas inactivan el gen ATM, un gen clave que ayuda a mantener la estabilidad del genoma, y desarrollan un marcado desorden de numerosos cromosomas, oncogenes y genes supresores. Por el contrario, las formas indolentes no tienen esta alteración y mantienen un genoma con muy pocas alteraciones.
Diferente evolución
La rápida y diferente proliferación de las células tumorales en las dos formas de la enfermedad deja una huella permanente en el epigenoma que se puede detectar fácilmente mediante un ensayo químico y que, en combinación con alguna de las alteraciones genéticas, permite predecir la diferente evolución de los pacientes. «Además de identificar nuevos mecanismos relevantes para entender la biología de este linfoma, hemos podido definir criterios genéticos y epigenéticos que podremos utilizar en la clínica para predecir de forma más precisa el riesgo evolutivo de los pacientes y, por tanto, ajustar el tratamiento de forma más personalizada», apunta Silvia Beà.
Este estudio demuestra la utilidad de los estudios genómicos y epigenómicos en la práctica clínica para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los enfermos de cáncer. La gran cantidad de datos genómicos y epigenómicos generados en este estudio se ha depositado en repositorios internacionales para que otros investigadores puedan acceder a ellos, acelerando así la investigación y el conocimiento sobre este linfoma.
El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación de varios proyectos del Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y la Generalitat de Cataluña.
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