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Descubren cambios epigenéticos asociados al inflamatorio multisistémico de la covid-19 (MISC), síndrome grave en covid-19 infantil.
Los equipos del Grupo de Epigenética del Cáncer, que dirige Manel Esteller, en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, y de Aurora Pujol, genetista del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), ambos en Barcelona, han identificado una firma epigenética asociada al desarrollo del síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MISC) que aparece tras la infección del virus SARS-CoV-2.
Esta alteración, considerada como una expresión tardía de la infección viral en algunos niños, comenzó a alertar, en los meses posteriores a la explosión de la pandemia, a pediatras de todo el mundo. Afortunadamente, este síndrome no es demasiado frecuente y los niños afectados se han recuperado satisfactoriamente.
La firma se ha denominado Epimisc y sigue la línea de los estudios previos sobre la epigenética de la covid-19 realizados por el mismo equipo.
Numerosos estudios ya han dado respuestas parciales, fundamentalmente en adultos, de por qué, ante una igual situación viral, unos enfermos evolucionan a cuadros muy graves, mortales, incluso en personas jóvenes sin factores de riesgo, mientras que otros presentan pronósticos más satisfactorios y, en algunos de los casos, sin sintomatología alguna.
En el caso de la población pediátrica, uno de los enigmas de la infección por el virus ha sido la notable resistencia de los niños a padecer una covid-19 grave. No obstante, un pequeño porcentaje de los afectados por el virus experimentó una enfermedad grave denominada síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MISC), también conocida como síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (PIMS), que requiere el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) en el 60 % de los casos, aunque con una buena evolución final. Este síndrome, que en principio se asoció con una variante de la enfermedad de Kawasaki, el corazón, los pulmones, los riñones, el cerebro, la piel, los ojos o los órganos gastrointestinales experimentan una importante respuesta inflamatoria.
Hasta el momento, más allá de la presencia del virus SARS-CoV-2, los factores asociados eran desconocidos. Pero, el trabajo de los equipos ofrece nuevos datos que pueden aclarar, en cierta medida, el mecanismo de desarrollo: el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MISC) está relacionado con una desregulación de un grupo de genes que controlan el sistema inmune.
El poder de los genes
Los datos del nuevo trabajo, publicados en EClinicalMedicine, revista de The Lancet para hallazgos clínicos de comunicación rápida, el equipo confirma que, «al menos en el grupo de la cohorte estudiado, existen cambios epigenéticos ligados al desencadenamiento de MISC», según Aurora Pujol, jefa del Grupo de Enfermedades Neurometabólicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y miembro de la Red de Enfermedades Raras (CiberER).
Pujol, es también la coordinadora en España del Consorcio internacional COVIDHGE (COVID Human Genetic Effort), para el subgrupo de estudio de resistentes frente a covid-19; un proyecto internacional que ya ha establecido las relaciones entre ciertas causas genéticas en personas con un muy mal pronóstico frente al SARS-CoV-2, que ha iniciado estudios en personas resistentes a la infección y que, en una entrevista previa con DM, ya sugería ciertas conexiones genéticas con este síndrome que afecta a niños.
Esteller, catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, explica a DM que «la identificación de cambios epigenéticos asociados al desarrollo de MIS-C podría usarse como biomarcadores precoces de aquellos niños infectados por el virus que están empezando a experimentar en sus fases tempranas la reacción inflamatoria e inmune exagerada y valorar la administración de fármacos para reducir con antelación una respuesta del organismo tan exacerbada, evitando así las lesiones en distintos órganos».
El patrón epigenético identificado podría también predecir niños con especial sensibilidad a reacciones adversas frente a infecciones víricas. «Finalmente, los genes identificados con alteraciones epigenéticas podrían ser utilizados como dianas en estudios preclínicos y ensayos clínicos», subraya el investigador.
Los recientes datos refuerzan los ya observados por el inmunólogo y pediatra francés Jean-Laurent Casanova, director del Laboratorio que comparte entre la Universidad Rockefeller de Nueva York, y el Hospital Infantil Necker, en París, y publicados en Nature Immunology, señalaba que «el panorama genético de un individuo en particular y de una población en general parecía desempeñar un papel fundamental en la configuración de la dinámica de la covid-19. En el caso del síndrome inflamatorio multisistémico de la covid-19 (MIS-C), destacaba también una explicación genética y, «al menos en algunos niños, el MIS-C aparece por errores congénitos», avanzaba Casanova, director mundial del Consorcio internacional COVIDHGE (COVID Human Genetic Effort).
Activación inmune
La enfermedad por covid-19 en adultos se caracteriza por la dificultad en respirar, mientras que este síndrome infrecuente asociado al mismo virus en niños afecta a muchos más órganos y puede tener consecuencias severas. Al desconocerse las bases del mismo, los equipos compararon el epigenoma de niños sanos, niños con covid-19 sin MISC y niños con covid-19 que experimentaron MISC.
Los análisis finales indican que «el MISC se caracteriza por una desregulación específica de la programación celular epigenética que conduce a un cuadro de hiperinflamación que puede dañar a los tejidos», señala Esteller.
Los resultados del estudio, en el que también han participado Verónica Dávalos y Carlos A. García-Prieto, muestran que había genes específicos afectados en los pacientes, como los asociados a la activación de los linfocitos T, las células natural killer, el reconocimiento de antígenos y la coagulación.
Este patrón de desregulación epigenética también se observó en el síndrome de Kawasaki, otra enfermedad inflamatoria que alcanzó su pico en 2009 y que posiblemente esté relacionada con la infección por el virus de la gripe A H1N1.
Curiosamente, dos de los 33 eventos de metilación del ADN que definen la firma Epimisc son también característicos en adultos sin comorbilidades que desarrollan la enfermedad grave por covid-19, como se definió previamente en la firma Epicovid encontrada por el mismo equipo el año pasado.
Este hecho confirma que ambos procesos, el MISC en niños y el síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos, son complicaciones inflamatorias posinfecciosas y podrían ser tratadas de forma diferente a la fase inicial de la infección viral, considera Pujol.
En este sentido, los investigadores plantean la hipótesis de que la inhibición farmacológica del gen CUL2, un mediador de la inflamación, podría ser útil para los pacientes con MISC, ya que se sabe que protege contra las respuestas hiperinflamatorias.
Se trata de una característica inusual en la que, según Pujol, «es interesante ver que dos trastornos que presentan manifestaciones clínicas similares, el MISC y el Kawasaki, también comparten una firma epigenética común, que es diferente a la firma epigenética causada por otros virus, incluido el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)».
A juicio Esteller, «parece que, en ambos síndromes, MISC y Kawasaki, hay una reacción exagerada del sistema inmune de los niños frente a una agresión vírica. Conocer los mecanismos de ambas enfermedades nos dará mejores herramientas para diagnosticarlas y tratarlas».
Referencia:
Davalos, V., García-Prieto, C. A., Ferrer, G., Aguilera-Albesa, S., Valencia-Ramos, J., Rodríguez-Palmero, A., … & Esteller, M. (2022). Epigenetic profiling linked to multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C): A multicenter, retrospective study. eClinicalMedicine, 50, 101515.
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