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Las nuevas incretinas orales en desarrollo pueden ser la palanca que facilite el acceso al tratamiento farmacológico de la obesidad a los pacientes que lo necesitan.
Tras la alta eficacia que están demostrando los medicamentos para la obesidad basados en las incretinas, el siguiente gran hito puede ser el desarrollo de compuestos que exploran esta vía de las hormonas del aparato digestivo, pero son de administración oral. Este tipo de fármacos permitirían pasar del pinchazo subcutáneo semanal a la pastilla diaria.
La consultora Evaluate revela que hay una docena de medicamentos antiobesidad orales incretinomiméticos en desarrollo clínico para diabetes y/o obesidad, de compañías como Novo Nordisk, Lilly, Pfizer, AstraZeneca y Roche (tras la compra de Carmot), entre otras más pequeñas y apenas conocidas.
La mayoría de estos compuestos están en fase I y II y actúan como agonistas del GLP-1. Solo tres tienen un mecanismo de acción dual: dos son agonistas del GLP-1 y GIP (un candidato de Novo Nordisk y otro de Viking Therapeutics), y hay un tercer agonista dual de Novo Nordisk, del GLP-1 y amilina (la amicretina).
El péptido similar al glucagón-1, o GLP-1, es la hormona intestinal más explorada en el desarrollo de este tipo de medicamentos. Los análogos del GLP-1 llevan quince años comercializados en España para diabetes tipo 2, y han pasado en este tiempo de la administración dos veces al día, a la diaria y, sobre todo ahora, semanal. Junto con sus beneficios en el control glucémico y la pérdida de peso, también han demostrado beneficios cardiovasculares.
El primer agonista dual del GLP-1 y GIP, la tirzepatida, de Lilly, autorizado en diabetes tipo 2 y obesidad, se espera que llegue a España en 2024, anuncia Albert Lecube, vicepresidente de la Sociedad Española de Obesidad (Seedo) y jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Arnau de Vilanova (Lleida).
«La llegada de análogos del GLP-1 orales facilita la democratización del tratamiento a todos los pacientes que pueden beneficiarse de él. Sin duda, la administración por vía subcutánea ha frenado su prescripción, que habitualmente se ha limitado a los especialistas de Endocrinología y Nutrición», reflexiona el experto.
«La terapia oral ayuda a llegar al paciente de manera más temprana y sencilla», coincide Cristóbal Morales, endocrinólogo e investigador de los hospitales Virgen de la Macarena y Vithas Sevilla. «Para los clínicos tiene una gran importancia, porque permite que el paciente pueda elegir la terapia que mejor le convenga a su estilo de vida».
PRIMER GLP-1 ORAL
Novo Nordisk tiene la primera y única incretina oral comercializada. El antidiabético Rybelsus contiene el mismo principio activo (la semaglutida) que los medicamentos inyectables Ozempic, para diabetes, y Wegovy, para obesidad.
La semaglutida oral, disponible en España para diabetes tipo 2 desde enero de 2022, está ultimando su desarrollo clínico en obesidad, pero ya tiene resultados en fase III a 68 semanas que muestran que la dosis de 50 mg es capaz de reducir un 15,1% el peso corporal. Morales califica estos resultados de pérdida de peso de «muy importantes».
En diabetes tipo 2, «es un fármaco ideal», expone Lecube, «porque ayuda considerablemente a normalizar los niveles de glucemia al tiempo que permite un mejor control del peso, que es un factor fundamental para los pacientes».
Al ser un péptido, hay ciertas precauciones que hay que guardar en su administración: se debe tomar con el estómago vacío, con poca cantidad de agua, y hay que esperar al menos otros treinta minutos antes de comer, beber o tomar otros alimentos orales.
De esta manera se limita su degradación en el tubo digestivo o interferencias con su absorción, explica Andreea Ciudin, coordinadora de la Unidad de Tratamiento Integral de la Obesidad del Hospital Vall d’Hebron e investigadora principal del grupo de investigación en Diabetes y Metabolismo del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR).
Si los pacientes entienden y respetan cómo se debe tomar la semaglutida oral, «la experiencia global y la tolerancia son buenas», comprende Ciudin. «Aunque», alerta, «como sucede con los inyectables, hay personas que no responden al tratamiento o tienen reacciones adversas, la mayoría del tracto gastrointestinal, como náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, por lo general autolimitadas, pero cada persona es un mundo».
ORFORGLIPRON
La nueva generación de incretinas orales, al no ser péptidos, no precisan guardar precauciones especiales en su administración; pueden tomarse en cualquier momento del día sin necesidad de ayuno. Dentro de nuevo grupo de agonistas orales no peptídicos del GLP-1 el candidato más avanzado en el desarrollo clínico es orforglipron, de Lilly.
Esta molécula se investiga en tres ensayos de fase III en obesidad y cinco en diabetes, cuyos resultados se espera que se vayan publicando a lo largo de 2025. En fase II, este compuesto, dependiendo de la dosis, alcanzó una disminución media en el peso de entre el 8,6% y el 12,6% a las 26 semanas de tratamiento. «Son también resultados de pérdida de peso muy importantes, y ya hemos empezado en España los estudios de fase III», resalta Morales.
En diciembre se comunicaron resultados de fase I/II del candidato de Structure Therapeutics GSBR-1290. Los datos en pacientes obesos o con sobrepeso, considerados decepcionantes por los analistas en contraposición con el orforglipron, muestran pérdidas del peso corporal de entre 3,3 % y 3,5 % después de 12 semanas de tratamiento.
INYECTABLES ‘VS’ ORALES
Disponer de versiones orales de los incretinomiméticos presenta ventajas más allá de las obvias para aquellos pacientes que prefieren evitar las agujas. «Es mucho más fácil convencer a un paciente que opte por una administración oral frente a la inyectada, lo que sin duda tiene consecuencias en su adherencia», señala Lecube.
Por contra, para quienes el pinchazo no es una barrera, la administración de los inyectables «una vez a la semana, a cualquier hora», puede resultar «cómoda», apunta Ciudin.
A dosis equivalentes, la biodisponibilidad con el inyectable es mucho mayor que con los orales. «La potencia es mayor por la vía subcutánea, aunque este es un problema que podrá compensarse con la comercialización de dosis orales mayores», observa Lecube.
De la misma manera que el efecto se mantiene durante más tiempo con los inyectables, también los efectos adversos, agrega Ciudin. La pastilla diaria permite evitarlos de forma mucho más fácil (basta con no tomarse el tratamiento al día siguiente), que la inyección semanal.
Ver más información: Pratt E, Ma X, Liu R, Robins D, Haupt A, Coskun T, et al. Orforglipron (LY3502970), a novel, oral non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor agonist: A Phase 1a, blinded, placebo-controlled, randomized, single- and multiple-ascending-dose study in healthy participants. Diabetes Obes Metab[Internet]. 2023[citado 3 ene 2024];25(9):2634-2641. doi: 10.1111/dom.15184. Epub 2023 Jun 21. PMID: 37344954.
4 ene 2024|Fuente: Diario Médico| Tomado de |Endocrinología
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