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El hallazgo, apoyado en una nueva herramienta bioinformática, abre posibilidades de extender la inmunoterapia en tumores hematológicos y de próstata.
Un equipo de investigadores del Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo (IUOPA) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CiberONC), ha conseguido explorar por primera vez las regiones repetitivas del genoma humano en más de 2 200 tumores humanos. Y ha logrado localizar una mutación que se asocia a peor pronóstico en algunos tumores.
Se trata de una mutación en el gen snRNA U2 que está presente en distintos tipos de tumores hematológicos, como leucemia linfática crónica, varios tipos de linfoma, así como en cáncer de próstata.
Para el desarrollo de este novedoso trabajo, publicado en npj Genomic Medicine, el equipo de investigación ha sido capaz de analizar el genoma repetitivo, conocido también como ‘genoma basura’, de los tumores cuyo genoma ha sido secuenciado en los últimos años.
Con las líneas de investigación más recientes se está viendo que el genoma repetitivo tiene más importancia de la que en principio se había pensado. Lo que sucede es que analizarlo, con la tecnología hasta ahora actualmente disponible, no resultaba fácil ni viable, según explica Xose S. Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y uno de los autores del estudio.
Análisis con una nueva herramienta
En el caso del trabajo ahora publicado, los investigadores han sido capaces de hacerlo porque para ello han desarrollado una nueva herramienta bioinformática, que han bautizado con el nombre de ‘Armadillo’.
Se da la circunstancia de que los genes que codifican proteínas representan solo en torno al 2 % de todo el genoma y que alrededor del 50 % del genoma humano es lo que se conoce como genoma basura, es decir, fragmentos repetidos por todo el genoma y sin función conocida, según explica Puente.
«En esa parte del genoma repetitivo se localizan muy pocos genes, si bien hasta ahora habían sido escasamente estudiados en cáncer por la dificultad para detectar mutaciones en estas regiones repetitivas a partir de secuencias generadas con las actuales tecnologías», señala el catedrático de Bioquímica
Con Armadillo esta imposibilidad ha sido solventada y ha permitido al equipo del IUOPA y el CIBERONC analizar más de 2 200 muestras de tumores de otros tantos pacientes pertenecientes a 20 tipos de cáncer distintos, un análisis que les ha permitido encontrar una mutación relevante en la base 28 del gen U2.
El hallazgo de esta mutación ha resultado estadísticamente significativo en leucemia linfática crónica, en linfoma de células del manto, en otro tipo de linfomas agresivos y en cáncer de próstata.
Se trata de uno de los genes más pequeños del genoma, con solo 192 bases y que, aunque no codifica proteínas, tienen una función importante que se relaciona con el proceso de maduración del ARN.
«Cuando un gen se expresa la información del genoma, se tiene que copiar a una molécula de ARN, que luego se tiene que cortar y empalmar para generar un ARN maduro. El gen identificado en este estudio participa en este proceso de maduración. Este es el segundo gen de este tipo en el que se han identificado mutaciones en cáncer. Lo que estas mutaciones hacen es que cuando se tiene que producir el corte no se reconozca bien el lugar exacto y se haga un poco más adelante o un poco más atrás”.
Genes no codificantes
El hallazgo de una única mutación en la base 28 hace pensar a los investigadores que se trate de un nuevo oncogén y no de un gen supresor de tumores y que cuando aparece provoca que el gen no se comporte como lo haría en circunstancias normales.
Este tipo de genes que no codifican proteínas son importantes porque tienen la particularidad de que su acción o comportamiento puede afectar a todos los genes del organismo.
La identificación de mutaciones en el gen U2 pone de manifiesto la relevancia de la maduración del ARN en cáncer, algo que el mismo equipo de Puente ya había visto hace unos tres años, con el gen U1, también implicado en el mismo proceso, mutado en numerosos tumores y que también confiere un peor pronóstico.
«Cuando realizas una búsqueda a ciegas y encuentras un gen que participa en el mismo proceso que otros descritos anteriormente, esto confirma la relevancia de este proceso en el desarrollo tumoral», señala Pablo Bousquets Muñoz, primer autor del artículo.
En esta ocasión, la diferencia es que por «la tecnología con la que hemos trabajado hemos sido capaces de buscar en todo el genoma repetitivo», añade S. Puente.
En este estudio, liderado por Puente, han participado investigadores de cinco instituciones, entre ellos, Elías Campo, director del IDIBAPS y director de Investigación del Hospital Clínic de Barcelona; Lincoln Stein, del Instituto de Investigación del Cáncer de Ontario, y Milagros Balbín, jefa del Laboratorio de Oncología Molecular del HUCA.
Este trabajo podría abrir la puerta en el futuro a una nueva aplicación de la inmunoterapia a los tumores con los que se relaciona esta mutación, dado que esta terapia tan en boga en el tratamiento del cáncer funciona precisamente cuando las células tumorales presentan proteínas o mutaciones diferentes a las células sanas.
Durante los últimos trece años, el Consorcio Internacional de Genomas del Cáncer (ICGC), ha secuenciado el genoma de más de 20 000 tumores de los principales tipos de cáncer, con el objeto de identificar los genes mutados en estos tumores.
Respuestas más rápidas
«El hallazgo de mutaciones en estas regiones ocultas del genoma refleja la necesidad de continuar descifrando las alteraciones genéticas de los tumores», resalta S. Puente, quien destaca también que logros como el conseguido por su equipo es posible gracias al trabajo de consorcios internacionales que trabajan con bases de datos públicas «que permiten que cuando los investigadores nos hacemos una pregunta como la que nosotros nos hicimos podamos encontrar respuesta en un plazo de unos dos años. Si tuviéramos que empezar de cero, el tiempo necesario sería mucho mayor».
Así, a medida que se generan nuevas herramientas de análisis, los investigadores puedan re-analizar estos datos, cuya generación ha llevado más de una década y el trabajo previo de miles de investigadores.
«Esto facilita el hallazgo de nuevas alteraciones, algunas de las cuales proporcionan información útil para el diagnóstico o pronóstico de los pacientes, y contribuye a un mejor conocimiento de las causas moleculares del cáncer», concluye el catedrático.
Catálogo de genes mutados
Puente destaca también que “poco a poco hemos ido completando el catálogo de genes mutados en cada tipo de cáncer, y esta información constituye la base de la medicina de precisión, cuya implantación en el sistema nacional de salud se encuentra cada vez más cerca gracias a varios proyectos piloto en los que estamos colaborando”, añade Puente.
Esta investigación ha sido posible gracias a la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Fundación Científica AECC, Fundación bancaria “la Caixa”, CiberONC y el Instituto de Salud Carlos III.
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