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Al estudiar el metabolismo celular del cáncer de próstata, un equipo de investigadores liderados por Duke Health, de la Universidad de Duke, en Estados Unidos, ha identificado una razón clave por la que las terapias hormonales finalmente fracasan, al tiempo que establece una manera de evitar el problema utilizando un enfoque terapéutico completamente nuevo.
Los hallazgos, publicados en Proceedings of National Academy of Sciences, describen cómo las terapias hormonales se dirigen al receptor de andrógenos para esencialmente privar a las células tumorales de una fuente de combustible crucial. Esto inicialmente funciona bien para detener el crecimiento del tumor, pero luego las células cancerosas lo compensan, cambiando a una enzima diferente para explotar el combustible y proliferando a medida que se vuelven resistentes a las terapias hormonales.
El equipo de investigadores del Instituto del Cáncer de Duke utilizó ese hallazgo para proponer una estrategia de tratamiento que elimina la necesidad de inhibir por completo el receptor de andrógenos. Su objetivo es apuntar directamente a la fuente de combustible preferida del tumor: un aminoácido llamado glutamina.
En estudios que utilizaron líneas celulares de cáncer de próstata, tejido de cáncer de próstata humano y modelos animales, la nueva estrategia terapéutica inhibió con éxito el crecimiento tumoral. Se están planificando ensayos clínicos con un fármaco actualmente disponible que inhibe el uso de glutamina por las células tumorales.
«En lugar de inhibir el receptor de andrógenos mediante terapia hormonal, una mejor estrategia terapéutica es inhibir directamente la utilización de glutamina», señala el autor principal Jiaoti Huang, presidente del Departamento de Patología de Duke.
«Dado que la glutamina no es esencial para el tejido normal, habrá menos efectos secundarios, que es una de las mayores desventajas de las terapias hormonales, añade Huang. La inhibición directa de la enzima que controla la utilización de glutamina también dificultaría que las células tumorales desarrollen resistencia».
Huang y sus coautores, incluido el doctor Daniel George, profesor en los departamentos de Medicina y Cirugía de Duke que lidera el diseño del ensayo clínico, iniciaron el estudio para comprender mejor el metabolismo de las células del cáncer de próstata, que aún tiene muchas incógnitas.
Descubrieron que la terapia hormonal inicialmente inhibe una cierta forma de enzima convertidora de glutamina llamada glutaminasa de tipo renal (KGA). Esta enzima KGA depende del receptor de andrógenos y hace posible que las células cancerosas usen glutamina. Al suprimirlo, las terapias hormonales retrasan con éxito el crecimiento del cáncer durante un tiempo.
Pero las células tumorales finalmente encuentran una solución, cambiando a una enzima diferente, la glutaminasa C (GAC), que no depende del receptor de andrógenos. Cuando los tumores hacen este cambio a GAC, proliferan agresivamente, convirtiéndose en cáncer de próstata resistente a la castración.
«Nuestro trabajo demuestra que este cambio metabólico es uno de los mecanismos clave en la resistencia terapéutica y la progresión de la enfermedad», señala George.
Al apuntar al metabolismo de la glutamina, los investigadores fueron pioneros en una forma de eludir los complejos procesos de señalización del receptor de andrógenos, en lugar de suprimir directamente la producción de energía y los componentes básicos requeridos por las células de cáncer de próstata, esencialmente matando de hambre a las células tumorales.
«Dado que la actividad metabólica controla directamente la proliferación celular, puede ser más difícil para las células tumorales superar una inhibición metabólica para desarrollar resistencia, apunta Huang. Nuestro estudio muestra que la inhibición farmacológica de GAC puede suprimir significativamente el cáncer de próstata resistente a la castración».
marzo 23/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.
Referencia:
Chen, WY., Wen, YC., Lin, SR. et al. Nerve growth factor interacts with CHRM4 and promotes neuroendocrine differentiation of prostate cancer and castration resistance. Commun Biol 4, 22 (2021). https://doi.org/10.1038/s42003-020-01549-1
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