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Cuando las luces de los estadios de Brasil se apagaron y terminó la Copa Mundial de la FIFA, en 2014, el virus del Zika quedó instalado en América Latina. Nunca se había registrado un brote de este virus -que se transmite por el mismo mosquito que propaga el dengue- de forma tan virulenta como hasta entonces. Un año después, una alarmante cantidad de bebés nacieron con microcefalia: aunque los síntomas del virus son leves, la infección se agrava si se contagian mujeres embarazadas, ya que atraviesa la placenta y provoca defectos y malformaciones en el cerebro del feto.
La complejidad de ese escenario regional llevó a que un grupo de expertos del Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA) reorientaran sus investigaciones hacia el estudio del Zika. Ese equipo, liderado por la científica del CONICET Cybele García, acaba de publicar un paper en la revista Nature Neuroscience, con un posible tratamiento para contrarrestar las consecuencias del virus en el desarrollo del feto.
“Si bien al Zika se lo conoce desde los años ‘50, cuando fue descubierto en un bosque de África, aún no existe un tratamiento ni cura. Nunca había habido un brote como el registrado en América en 2015, del que se sospecha que fue provocado por las aglomeraciones de gente y los viajes suscitados a raíz del espectáculo deportivo”, explica la científica.
Su grupo de investigación, focalizado en el área de inmunovirología, desde hace una década estudia cómo reaccionan las células del cuerpo ante una infección con flavivirus como el dengue. Desde 2011, gracias a un subsidio PICT Raíces, comenzaron a trabajar en colaboración con Francisco Quintana, un colega que egresó de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA radicado en Boston, en el Brigham and Women´s Hospital de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, experto en enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas. Por eso, cuando se registró este brote de Zika y notaron cómo afectaba al sistema nervioso central de los fetos, se les ocurrió sumar esfuerzos y conectar sus dos especialidades en búsqueda de una solución.
Ante el brote de Zika, los científicos analizaron en el laboratorio los perfiles genéticos de las células de personas infectadas y les llamó la atención encontrar que una molécula se había disparado: el receptor de hidrocarburos de arilo (AHR). Los científicos comprobaron, en primer lugar, que esa molécula exacerbada favorece la replicación del virus del Zika en el laboratorio. “Los virus son parásitos y para multiplicarse requieren infectar una célula de la cual toman todo lo necesario para completar su replicación: energía, enzimas y muchas otras moléculas. En nuestro trabajo logramos identificar que la molécula presente en las células hospedadoras llamada receptor de hidrocarburos de arilo o AHR, es explotada por Zika para favorecer su replicación”, explica Federico Giovannoni, becario posdoctoral del CONICET en el IQUIBICEN y primer autor también de este paper, del que también participaron investigadores de la Universidad de San Pablo, Brasil.
“El receptor AHR es una proteína que se activa, por ejemplo, cuando entra en contacto con productos contaminantes –agrega García-, aunque también se sabe que se puede activar ante ciertos productos de la dieta. Al encontrarse el AHR más activo, eso baja las defensas de las personas ante el virus del Zika. Entonces, el virus puede actuar con mucha más virulencia. No estamos en condiciones de asegurarlo, pero nuestra hipótesis es que la contaminación ambiental fue la causa por la que en 2015 se dio este brote tan focalizado particularmente en algunas ciudades de Brasil, como Recife, de la que se supo que el agua estaba contaminada. Y eso derivó en que los casos de bebés nacidos con microcefalia aumentaran hasta veinte veces”.
Una vez detectada la presencia exacerbada de AHR en células humanas, el paso siguiente para los científicos fue buscar una posible terapia farmacológica para inhibir esta molécula, y evitar así la replicación del virus del Zika. Lo probaron en un modelo de ratones. A algunos ratones le suministraron dos tipos de drogas -una comercial que se utiliza en investigaciones básicas que buscan inhibir el AHR, y otra que está en vías de utilizarse como medicamento contra el cáncer-, y a otros no se las suministraron. “El resultado fue contundente: el tamaño de los cerebros de los ratones a los que se les inhibió el AHR, comparados con el tamaño de los que no recibieron el tratamiento, fue llamativo. En los ratones sometidos al tratamiento no se vieron rastros de microcefalia. Es decir que se mejoraron los efectos adversos provocados por el virus del Zika sobre el feto”, asegura la investigadora.
En 2015, el grupo de García ya había identificado una proteína del sistema inmune llamada PML (sigla en inglés para la proteína de la leucemia promielocítica), que descubrieron capaz de actuar como una barrera cuando el virus del dengue ingresa en el cuerpo humano. Ese hallazgo había sido publicado en un artículo en la revista Plos One cuyo primer autor también fue Giovannoni, en el que describieron por primera vez cómo la proteína PML actúa para que las células “se defiendan” de manera inmediata contra el virus, y señalaron la vía para estimularla.
Cuando comenzaron la investigación sobre Zika, en 2016, García estaba embarazada y vivió de cerca el miedo al contagio sabiendo que el desarrollo del bebé podía verse afectado. “En ese entonces, siendo yo una persona muy activa, decidí cancelar todos los viajes debido a esta preocupación –recuerda-. No puedo imaginar la pesadilla que vivieron estas mujeres expuestas a esta enfermedad tan devastadora”.
El objetivo, de ahora en adelante, es lograr que este blanco de acción propuesto no solo sea para Zika, sino también para otras infecciones, como el dengue. “Aunque son resultados muy preliminares, ya hicimos algunos ensayos in vitro con dengue para inhibir AHR y vimos que también podría funcionar”, se esperanza García.
“Sería fantástico que funcionara para las dos enfermedades por igual, porque sabemos que en algunas áreas los mosquitos transmiten los dos virus en simultáneo”, agrega. Giovannoni, por su parte, adelanta: “En el corto plazo, y dada la situación mundial debido a la pandemia causada por SARS-CoV-2, estamos trabajando en expandir nuestra investigación y evaluar a AHR como blanco de una terapia antiviral contra distintos coronavirus. En un plazo mayor, nuestro objetivo seguirá siendo la capacitación constante, el aprendizaje y la colaboración con otros especialistas en el afán de contribuir a las problemáticas de la salud pública”.
Referencia
Giovannoni, F., Bosch, I., Polonio, C.M. et al. AHR is a Zika virus host factor and a candidate target for antiviral therapy. Nat Neurosci (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-020-0664-0
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