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Científicos de la Universidad Estadual Paulista (Unesp) con sede en la localidad de Botucatu, en Brasil, identificaron dos genes altamente expresados en la placenta humana que codifican proteínas que podrían hacer las veces de “puertas alternativas” de entrada del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) a las células: la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) y la catepsina L (CTSL).
Detalles de esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo, aparecen descritos en un artículotitulado Prediction of non-canonical routes for SARS-CoV-2 infection in human placenta cells, disponible en la plataforma bioRxiv (sin revisión por pares).
Tal como lo explican los autores en el texto, las células de la placenta expresan durante toda la gestación cantidades muy pequeñas de las dos principales moléculas que el SARS-CoV-2 utiliza para infectar células humanas: la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE-2) y la serina-proteasa transmembrana 2 (TMPRSS2). Pero la presencia del virus en ese órgano ya se había confirmado en el marco de estudios de otros grupos, tanto mediante microscopía electrónica como con RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa), un análisis con el que se puede detectar el ARN viral y que se aplica para diagnosticar el COVID-19.
Asimismo, el virus también ha sido detectado en el organismo de recién nacidos. Aún no se sabe si la transmisión se produjo dentro del útero o durante el parto.
Partiendo de estas evidencias, decidimos investigar si existiría un mecanismo alternativo con capacidad para posibilitar la infección de las células placentarias, aunque de una manera menos eficiente que el mediado por la proteína ACE-2. La presencia del SARS-CoV-2 en la placenta podría llevar a la transmisión intrauterina del nuevo coronavirus, una condición asociada a perjuicios en el desarrollo fetal”, declaró Luis Antonio Justulin, docente del Instituto de Biociencias de Botucatu (IBB-Unesp).
En el Departamento de Biología Estructural y Funcional del IBB-Unesp, el investigador coordina un proyecto cuyo objetivo consiste en investigar de qué manera distintas condiciones experimentadas dentro el útero materno y vivenciadas en el transcurso de la primera infancia pueden tener impactos sobre la salud de la prole a lo largo de la vida, de acuerdo con el concepto de Origen del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad (DOHaD) En un experimento realizado con ratas, por ejemplo, el grupo demostró que los hijos de madres alimentadas con una dieta pobre en proteínas durante el período de gestación y lactancia corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar cáncer de próstata al envejecer.
En el caso del SARS-CoV-2, aún no existen relatos de bebés nacidos con secuelas ocasionadas por la infección materna. Con todo, sí hay estudios que han demostrado que el virus puede causar alteraciones vasculares en la placenta, que teóricamente podrían perjudicar el aporte de oxígeno y nutrientes al feto.
Para entender mejor de qué manera interactúa el nuevo coronavirus con las células de la placenta, el grupo encabezado por Justulin decidió analizar datos de expresión génica de distintos tipos de células placentarias en diferentes momentos de la gestación.
En la investigación se utilizaron datos obtenidos durante estudios anteriores y depositados en repositorios públicos como el Gene Expression Omnibus (GEO).
El grupo cruzó entonces ese hallazgo relacionado con la placenta con el contenido de otro banco de datos denominado P-HIPSTer (las siglas en inglés de predicción de interacciones moleculares patógeno-huésped por similitud de estructuras), cuyo algoritmo explora información basada en secuencias y estructuras moleculares para inferir la probabilidad de interacciones entre virus y proteínas humanas. Este Human-virus interactome atlas mapea posibles redes de interacción entre proteínas humanas y proteínas de diversos virus, lo cual permite la identificación de potenciales blancos terapéuticos.
Esta estrategia les permitió a los investigadores evaluar qué genes expresados durante el embarazo codifican proteínas con mayor potencial como para interactuar con las principales proteínas de distintos coronavirus, entre ellos los SARS-CoV-2, el SARS-CoV (causante del síndrome respiratorio agudo grave) y el MERS-CoV (del síndrome respiratorio de Oriente Medio).
Efectuamos dos tipos de análisis. De entrada, evaluamos la interacción de las proteínas virales con todas las proteínas placentarias. Y luego analizamos esa interacción considerando qué genes aparecían con una expresión disminuida o aumentada en el transcurso del embarazo, explica Justulin.
Con el objetivo de descubrir específicamente qué células de la placenta expresan los genes de las proteínas identificadas que potencialmente interactúan con el virus, el grupo recurrió a conjuntos de datos públicos disponibles en los bancos COVID-19 Cell Atlas y Human Cell Atlas Data Portal.
Estos repositorios cuentan con datos de secuenciación de ARN de célula única (del inglés single-cell RNA-Seq). Con este tipo de análisis, es posible obtener el transcriptoma de cada una de las células que componen un tejido, en lugar de observar el tejido como un todo.
Los análisis mediante bioinformática se realizaron en colaboración con los investigadores Robson Carvalho (IBB-Unesp) y Célia Regina Nogueira (del Departamento de Clínica Médica de la Facultad de Medicina de Botucatu), aparte de la alumna de doctorado Sarah Santiloni Cury (IBB-Unesp).
Los principales hallazgos
Los análisis y las simulaciones revelaron que las células trofoblásticas que componen las vellosidades coriónicas de la placenta, la parte fetal de ese órgano, coexpresan altas cantidades de DPP4 y de CSTL durante toda la gestación.
En estudios anteriores se relacionó a la DPP4 con la infección causada por el MERS-CoV, y a la CSTL con el SARS-CoV. Realizamos algunos análisis de tejidos fetales y observamos que esas dos proteínas también se encuentran expresadas en el feto en cantidades significativas, comenta Justulin.
El estudio reveló también que en el transcurso del embarazo existe una gran alteración en la expresión de los genes DAAM1 y PAICS (mientras que el primero aumenta, el segundo disminuye con el paso de los trimestres). Ambos codifican proteínas que, según las simulaciones computacionales realizadas en la Unesp, tiene la capacidad de interactuar con proteínas del coronavirus.
A juicio de los autores, el artículo dado a conocer recientemente muestra las primeras evidencias de la existencia de un mecanismo alternativo de infección de las células placentarias por el SARS-CoV-2, pero deberá confirmárselo y entendérselo mejor en estudios futuros. Una de las ideas del grupo consiste en analizar la expresión génica en la placenta de gestantes que contrajeron COVID-19.
También pretendemos infectar células placentarias in vitro y observar qué sucede en términos de expresión génica. Pero estos tipos de experimentos requieren de un laboratorio de nivel 3 de bioseguridad. A tal fin, estamos concretando asociaciones con grupos de otras instituciones, dice Justulin.
El trabajo publicado en bioRxiv contó con el apoyo de la FAPESP también a través de una ayuda concedida a Carvalho y de una beca doctoral otorgada a Flávia Bessi Constantino, primera autora.
En este momento de dificultad mundial es gratificante poder contribuir de alguna manera para develar los mecanismos de infección del virus. Como nuestra línea de investigación está relacionada con las fases iniciales del desarrollo, nos intrigaba la posibilidad de que el virus generase una infección de la placenta y causase complicaciones en el desarrollo embrionario. Y así surgió la idea de este trabajo, afirma Bessi Constantino.
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