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Los investigadores han descubierto una nueva versatilidad hasta ahora desconocida en un antiguo factor de reparación del ADN. Según publican en la revista Molecular Cell, la proteína HMCES podría ser la proteína más importante de la que nunca haya oído hablar.
Cuando se rompe un hueso o un tendón hay buscar tratamiento de inmediato. Pero el producto celular más frágil y precioso del organismo, el ADN cromosómico, se rompe con una frecuencia asombrosa, algunos estiman hasta 10 000 veces al día por célula, generalmente sin consecuencias.
Esto se debe a que legiones de proteínas de reparación de ADN previenen la catástrofe genómica al reparar el ADN dañado por mutágenos químicos o físicos o simplemente por el desgaste celular normal.
Las proteínas dedicadas a estas tareas son comunes a todas las especies. De hecho, la vida tal como la conocemos (o las bacterias) no puede existir sin proteínas dedicadas a la reparación del ADN. Un nuevo trabajo del laboratorio de la investigadora del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), Anjana Rao, acaba de revelar una actividad previamente no reconocida para un factor de reparación de ADN altamente conservado a través de la evolución.
En el estudio informan que los linfocitos de ratón diseñados para carecer de esa proteína (conocida como HMCES) no pueden recombinar su ADN de la manera necesaria para formar nuevas clases de anticuerpos, llamados inmunoglobulinas G o A (IgG o IgA).
Ese hallazgo significa que HMCES, que se creía que su función era reparar fracturas en cadenas de ADN individuales, también participa en lo que se denomina unión de extremo alternativa, que como su nombre lo indica es una estrategia secundaria utilizada por células de mamíferos para unir cortes severos en ambas cadenas de la doble hélice. Estos y otros informes recientes sugieren que un factor de reparación de ADN humilde cuya historia probablemente se remonta al menos 3 000 millones de años realiza múltiples tareas para proteger a las células contra la inestabilidad genómica.
Cuando se activan, los linfocitos B normales cortan un segmento de ADN que codifica anticuerpos llamados IgM y luego vuelven a conectar la cadena para formar otras clases de anticuerpos más potentes, explica Vipul Shukla, el primer autor del estudio, que describe una función de edición de ADN que los inmunólogos llaman recombinación de cambio de clase (CSR). Las personas han sabido durante décadas que las células inmunes usan este tipo de edición de genes como una forma de producir anticuerpos potentes. Descubrimos que HMCES no solo reconoce estas rupturas de doble cadena sino que ayuda a resellarlas.
El laboratorio Rao, que informó por primera vez y desde entonces lo ha estudiado ampliamente, se ha centrado recientemente en reguladores epigenéticos modificadores del ADN llamados proteínas TET, se interesó en HMCES porque se informó que se unía al ADN modificado químicamente por TET. Razonando que las proteínas HMCES y TET podrían estar involucradas en tareas biológicas similares, genéticamente’eliminaron el gen HMCES en ratones experimentales, prediciendo que los animales mostrarían defectos en las células sanguíneas o incluso cáncer, resultados a menudo asociados con mutaciones genéticas TET. Sorprendentemente, no sucedió: el nuevo artículo informa de que las células sanguíneas de ratones con deficiencia de HMCES eran normales y mostraron poca interrupción en las modificaciones de ADN dependientes de TET.
Sin embargo, el hecho de que los linfocitos B normales activados expresen abundante ARN que codifica HMCES llevó al grupo a comparar las respuestas inmunitarias en células B adultas deficientes en HMCES versus normales. Después de la estimulación con el antígeno, las células B normales cambian previsiblemente su repertorio de anticuerpos de anticuerpos IgM a IgG. Por el contrario, los linfocitos de ratones con deficiencia de HMCES fueron menos eficientes en la producción de anticuerpos IgG, presumiblemente porque la maquinaria CSR que recombina el ADN para convertir IgM en otros isotipos de IgG es menos operacional sin HMCES.
En este estudio, utilizamos linfocitos como sistema modelo para identificar un nuevo papel para HMCES en una vía menos conocida de reparación de roturas de doble cadena de ADN, explica Shukla, refiriéndose a la unión final alternativa. Pero esa vía no solo es activa en las células inmunes. El tipo de reparación de rotura de doble cadena de ADN que describimos aquí probablemente ocurre en respuesta al daño del ADN en cualquier célula del cuerpo.
El nuevo estudio proporciona evidencia de que HMCES es lo suficientemente versátil como para realizar tareas completamente diferentes en respuesta al daño del ADN, dependiendo de la necesidad. Por ejemplo, en un estudio anterior, los colaboradores de la Universidad de Toronto, Levon Halabelian, y Cheryl Arrowsmith mostraron cómo HMCES puede llevar a cabo estos múltiples roles en la célula determinando la estructura 3D de HMCES vinculada a varios tipos de hebras de ADN rotas. En el estudio actual, sus estructuras revelaron cómo HMCES también puede orquestar las actividades alternativas de unión final en las células B. Otros informaron que en algunos contextos los escudos HMCES dañaron el ADN monocatenario de una mayor degradación.
Además, HMCES es la única proteína humana que contiene un dominio conservado en la proteína bacteriana YedK, que participa en la reparación del ADN de E. coli. El coautor principal, L. Aravind, del Centro Nacional de Información Biotecnológica y la Biblioteca Nacional de Medicina (NCBI, NLM) señala que estos hallazgos insinúan que en el curso de la evolución, las proteínas similares a HMCES adquirieron la capacidad de Reconocer y responder adecuadamente a diversos signos de angustia genómica.
Muchas proteínas de reparación de ADN tienen orígenes antiguos, señala. HMCES se suma a ese repertorio y muestra que las células de mamíferos han reclutado estrategias de reparación de bacterias para mediar la unión del ADN en un mecanismo fisiológico de reparación de ruptura de doble cadena, en este caso CSR.
Shukla lo confirma: La naturaleza ha encontrado claramente una forma de utilizar esta proteína extremadamente importante para promover el bienestar de muchos organismos..
diciembre 06/2019 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.
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