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Investigadores de dos instituciones catalanas han utilizado una técnica denominada mutagénesis de alto rendimiento’ para estudiar la esclerosis lateral amiotrófica. Según los resultados, la agregación de TDP-43 no solo no es perjudicial, sino que en realidad protege las células, lo que modifica lo que se sabía sobre la enfermedad y abre la puerta a enfoques terapéuticos completamente nuevos.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una demoledora enfermedad del sistema nervioso, actualmente incurable, que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, provocando la pérdida del control muscular y, por lo general, la muerte a los pocos años del diagnóstico.
En la ELA, como en otras enfermedades neurodegenerativas, determinados agregados proteicos han sido considerados desde hace tiempo como rasgos distintivos patológicos, sin que esté todavía claro si son la causa real de la enfermedad. De hecho, en repetidas ocasiones la reducción de esa agregación se ha mostrado ineficaz como estrategia terapéutica a la hora de tratar patologías como la enfermedad de Alzheimer.
Para ayudar a esclarecer esta cuestión, un equipo de investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y del Centro de Regulación Genómica (CRG) han puesto en práctica un novedoso enfoque denominado mutagénesis profunda y han obtenido unos resultados sorprendentes que se publican en Nature Comunications.
Al estudiar todas las mutaciones posibles de una proteína, disponemos de un método mucho más fiable para comprender su toxicidad. Estamos entusiasmados de poder ampliar nuestro estudio a muchas más proteínas relacionadas con las enfermedades neurodegenerativas, afirma Benedetta Bolognesi, investigadora principal del IBEC y autora principal del artículo.
Más de 50 000 mutantes para analizar la toxicidad
Fruto de una colaboración entre los laboratorios de los profesores de investigación ICREA Ben Lehner y Gian Tartaglia, Benedetta Bolognesi y Andre J. Faure se centraron en la TDP-43, una proteína que se agrega en las neuronas motoras de prácticamente todos los pacientes de ELA.
La ELA es una enfermedad incurable del sistema nervioso que provoca la pérdida del control muscular y, por lo general, la muerte a los pocos años del diagnóstico
Así, crearon más de 50 000 mutantes de TDP-43 y realizaron un seguimiento de su toxicidad sobre células de levadura. Estos investigadores descubrieron que las formas mutantes que se agregaban, de hecho, eran menos tóxicas que otras versiones de la proteína que, en su lugar, estaban formando unas inusuales especies líquidas en dichas células.
Es exactamente lo contrario de lo que esperábamos, comenta Lehner, y pone en cuestión muchos de los supuestos existentes en este campo.
Todavía no se ha establecido si la agregación de TDP-43 también actúa como protectora en células y neuronas de mamíferos, una cuestión en la que Bolognesi está trabajando actualmente.
Si resulta ser así, significará que tendremos modificar por completo cómo abordamos el tratamiento terapéutico de la ELA, si queremos obtener repercusiones significativas.
Referencia bibliográfica:
Bolognesi, B.; Faure, A. J.; Seuma, M.; Schmiedel, J. M.; Tartaglia, G. G., y Lehner B. (2019). The mutational landscape of a prion-like domain. Nature Communications 10, 4162
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