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La varicela es una enfermedad típica de la infancia que, en la mayoría de los casos, evoluciona en forma benigna y sus síntomas desaparecen a lo sumo en 10 días. Sin embargo, su agente causal, el virus varicela zóster (VVZ), permanece para siempre en el organismo. En algunos casos, puede volver a incomodar al cabo de años provocando una nueva enfermedad llamada herpes zóster, conocida popularmente como «culebrilla».
Uno de los primeros y más molestos síntomas del herpes zóster es un dolor intenso e incesante conocido como neuralgia, con efectos fundamentalmente sobre los nervios de la zona torácica, pero también sobre los de la zona cervical, sobre el nervio trigémino (en el rostro) y sobre los de la zona lumbar. La sensación dolorosa puede estar acompañada por parestesia (sensaciones de frío y calor, hormigueo o presión sin un estímulo causante), ardor y comezón. El cuadro clínico suele evolucionar con lesiones localizadas en la piel.
Científicos de la Universidad de São Paulo (USP) en Brasil, describieron los mecanismos inmunológicos que este virus desencadena cuando se reactiva, que alteran el funcionamiento de las neuronas sensitivas y causan la neuralgia herpética. El estudio fue publicado en The Journal of Neuroscience.
Este descubrimiento, de acuerdo con los autores de dicho trabajo, hará posible la búsqueda de nuevos tratamientos, que además de combatir el dolor agudo puedan impedir que éste se vuelva crónico, en lo que constituye una condición conocida como neuralgia posherpética.
Esta investigación se llevó a cabo en el ámbito del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión que cuentan con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP).
El tratamiento de la neuralgia herpética se realiza actualmente con medicamentos antiinflamatorios del tipo de los corticoides. Si bien éstos son eficaces para eliminar los síntomas, pueden ir en detrimento del control de la infección, pues son inmunosupresores.
«Resultados de nuestro trabajo sugieren que las terapias capaces de bloquear la acción de un mediador inflamatorio conocido como TNF (factor de necrosis tumoral) podrían actuar de manera más selectiva y eficaz», afirmó Thiago Cunha, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) de la USP y coautor del artículo.
Según el investigador, la mayor parte de la población mundial es portadora del virus varicela zóster, que suele alojarse en los ganglios nerviosos, en donde se encuentran los cuerpos de las neuronas sensitivas que se proyectan hacia las distintas partes del cuerpo humano. Por motivos aún no totalmente entendidos -pero que ciertamente comprenden una baja de la inmunidad-, en algunas personas el virus se reactiva y provoca la inflamación de los ganglios. Este problema es más común en personas mayores de 60 años.
«Hasta que aparecen las lesiones en la piel, lo que suele tardar entre cinco y diez días, y hasta que el virus es transportado a lo largo del nervio, el único síntoma del herpes zóster es la neuralgia. Esto es lo que dificulta su diagnóstico», comentó Cunha.
Uno de los aportes del trabajo desarrollado en el CRID fue la validación de un modelo animal para el estudio de los mecanismos moleculares que participan en el surgimiento de la neuralgia herpética. Como el varicela zóster (VVZ) no infecta a los ratones, el grupo utilizó en los experimentos un microorganismo emparentado, el virus del herpes simple tipo 1 (VSH-1), que en los seres humanos puede causar heridas labiales y genitales.
«En los ratones, el VSH-1 genera dolor y lesiones en la piel, un cuadro muy similar al del herpes zóster. Empleamos este modelo para la caracterización de los mecanismos inmunológicos que desencadena el virus en los ganglios de las raíces dorsales, que están ubicados cerca de la médula espinal», comentó Cunha.
Tras una serie de experimentos in vitro e in vivo con animales «silvestres» (sin modificaciones genéticas) y también con roedores genéticamente modificados para que no expresen determinadas moléculas que participan en la respuesta inmunitaria o para que expresen células fluorescentes pasibles de rastreo, el grupo formuló una teoría sobre lo que sucede en los ganglios nerviosos cuando se reactiva el VVZ.
De acuerdo con los investigadores, las células del sistema inmunológico, particularmente los macrófagos y los neutrófilos, son atraídas hacia el tejido nervioso y empiezan a liberar mediadores inflamatorios (citocinas) en un intento por eliminar al patógeno.
Una de esas citocinas inflamatorias -conocida como TNF- se une a una proteína (un receptor apropiado para la TNF) existente en la membrana de las llamadas células satélites, que funcionan como auxiliares de las neuronas y cumplen la función de controlar los niveles de potasio en el entorno de las células nerviosas.
Cuando se activa el receptor de TNF debido a la acción de la citocina, disminuye la expresión de otra proteína, la Kir4.1, que actúa como un canal de paso de los iones de potasio hacia el interior de la célula satélite.
«Cuando la neurona se despolariza (y libera un impulso nervioso), el potasio se libera del medio intracelular y se dirige hacia el medio extracelular. Para mantener el equilibrio químico en ese lugar, el exceso de potasio debe ingresar en la célula satélite, y esto se concreta a través del canal Kir4.1″, explicó Cunha.
Sin embargo, resultados de los experimentos realizados en la USP sugieren que con la merma de la expresión de ese canal iónico Kir4.1 que induce el TNF, el potasio empieza a acumularse alrededor de las neuronas, y esto hace que las células nerviosas queden con una excitabilidad mayor que la que deberían tener.
«Las neuronas quedan más sensibles a cualquier estímulo y puede incluso producirse un dolor espontáneo. Por ende, no hay lesiones sino una alteración de las características funcionales de las células. En nuestro modelo, evaluamos la respuesta de los ratones a los estímulos mecánicos», comentó Cunha.
El análisis de la conducta de los animales se concretó mediante la aplicación de un método conocido como filamentos de von Frey, consistente en la colocación de un conjunto de hilos de nailon con diversos espesores presionados sobre las patas del animal. Cada filamento representa una fuerza en gramos e indica el grado de presión que el animal logra soportar antes de demostrar molestias.
«Mientras que un ratón sano (del grupo de control) solo empieza a esbozar una reacción con una presión de un gramo, el animal con neuralgia indica su molestia con una presión de entre 0,04 gramos y 0,08 gramos. Esto indica una hipersensibilidad. Sin embargo, cuando repetimos el experimento y tratamos a los roedores con anticuerpos capaces de neutralizar al TNF, éstos vuelven a responder como los del grupo de control», comentó el investigador.
En otro experimento, roedores modificados para no expresar el receptor de TNF presentaron una menor incidencia de dolor cuando se los infectó con el virus en comparación con los animales silvestres.
La investigación se concretó durante el doctorado de Jaqueline Raymondi Silva, con el apoyo de una beca de la FAPESP y bajo la dirección de los profesores Thiago Mattar Cunha y Fernando de Queiroz Cunha, de la FMRP-USP.
De acuerdo con Thiago Cunha, datos existentes en la literatura científica indican que los enfermos que hacen uso de medicamentos contra el TNF para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como en el caso de la artritis reumatoide, exhiben una menor probabilidad de desarrollar la neuralgia posherpética.
«Éste fue uno de los factores que nos llevó a pensar que el TNF desempeñaría un papel central en el surgimiento del dolor», dijo.
Además de estudiar el comportamiento de este tipo de fármacos en el tratamiento del herpes zóster, el grupo también ve la posibilidad de investigar moléculas capaces de modular el canal iónico Kir4.1.
«Ya existe en el mercado un fármaco capaz de efectuar esta modulación en forma indirecta, actuando sobre los receptores neuronales del tipo GABA-B. Se llama baclofen y se utiliza fundamentalmente como relajante muscular. Es una alternativa que hay que probar», sostuvo Cunha.
agosto 17/2019 (FAPESP)
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