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Un estudio sugiere que personas con bajo nivel de la enzima PDIA1 en el plasma pueden ser más propensas a sufrir trombosis. También se exploraron las interacciones específicas de esta molécula en el contexto del cáncer
La medición del nivel de una enzima denominada PDIA1 en el plasma sanguíneo podrá convertirse en el futuro en una forma de diagnosticar la predisposición a contraer enfermedades cardiovasculares incluso entre personas sanas, que no exhiben factores de riesgo, tales como obesidad, diabetes, colesterol alto o tabaquismo.
Esto es lo que se sugiere en un estudio publicado en la revista Redox Biology por científicos de la Universidad de São Paulo (USP), la Universidad de Campinas (Unicamp) y el Instituto Butantan, todas instituciones paulistas y brasileñas.
Esta investigación se llevó a cabo en el ámbito del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP y con sede en el Instituto de Química de la USP.
“Esta molécula forma parte de una familia de proteínas conocida como disulfuro isomerasas [PDI]. Nuestro estudio demostró que las personas con un bajo nivel de PDIA1 en el plasma tienen un perfil de proteínas más inflamatorio, más propenso a padecer trombosis. Por otra parte, los individuos con un plasma rico en PDIA1 poseen más proteínas del tipo al que denominamos housekeeping, relacionadas con la adherencia y con la homeostasis celular, es decir, más ligadas al funcionamiento normal del organismo”, dijo Francisco Rafael Martins Laurindo, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) y coordinador de los estudios.
Este trabajo se realizó durante el doctorado de Percíllia Victoria Santos de Oliveira con beca de la FAPESP.
El grupo analizó muestras de plasma sanguíneo de 35 voluntarios sanos y sin historias clínicas de enfermedades crónicas o agudas. Ninguno era fumador ni consumía otras drogas o medicamentos de uso continuo.
El plasma se extrajo entre 10 y 15 veces, con intervalos de días o semanas, durante un período de entre 10 a 15 meses. En la mayor parte de los casos, los niveles de PDIA1 circulante variaron muy poco dentro de cada individuo. En un conjunto de cinco voluntarios, se midió la PDIA1 tres veces durante en un lapso de nueve horas. También en ese caso la variación de los resultados fue baja.
“Con todo, las mediciones indicaron que había pacientes con valores muy elevados y otros con valores muy bajos de PDIA1, casi indetectables. Al repetir los test en las mismas personas en el transcurso del tiempo, esos valores variaban muy poco”, explicó Martins Laurindo, quien coordina el Laboratorio de Biología Cardiovascular Traslacional (LIM 64) en el Instituto del Corazón (InCor) del Hospital de las Clínicas de la FM-USP.
Asimismo, se midieron los niveles de PDIA1 en 90 muestras de un banco de plasma de pacientes con enfermedades cardiovasculares en fase crónica. En ese análisis, los niveles de la proteína fueron siempre bajos.
Los autores efectuaron posteriormente diversos estudios adicionales en los cuales se correlacionaban los valores plasmáticos de PDIA1 con firmas proteómicas (el perfil de proteínas) del plasma de cada individuo. Las células endoteliales vasculares en cultivo que fueron tratadas con plasma pobre en PDIA1 mostraron una adherencia y una migración celular retardada con relación a aquéllas a las que se les aplicó un plasma rico en PDIA1.
Estos resultados llevaron a la hipótesis de que los niveles de PDIA1 en el plasma sanguíneo pueden constituir una ventana capaz de revelar un conjunto de proteínas plasmáticas asociadas a la función endotelial, lo cual indica una posible propensión a contraer enfermedades cardiovasculares.
Aun cuando se tengan en cuenta variables sabidamente ligadas al riesgo de padecer estas enfermedades, tales como la edad y los niveles de triglicéridos y de colesterol, se verificó que no existe una correlación entre la PDI y estos factores.
Los próximos pasos de la investigación comprenden el estudio de los valores de PDIA1 en condiciones tales como las de la enfermedad coronaria aguda y también de otros miembros de la familia de las disulfuro isomerasas –son más de 20 en total–, con el objetivo de comparar los resultados y confirmar o no el potencial de esas proteínas como indicadores de propensión a padecer enfermedades cardiovasculares.
Un marcador de cáncer
En un otro artículo, publicado en la revista Cell Death & Disease, el grupo de Martins Laurindo demostró de qué manera la propia PDIA1 actúa en la regulación de la producción de especies reactivas de oxígeno, también conocidas como radicales libres.
Pese a tener funciones protectoras del organismo a niveles normales, cuando es excesiva, esta producción constituye uno de los factores que llevan a la generación de tumores. Este estudio forma parte del doctorado de Tiphany Coralie de Bessa en la FM-USP, que cuenta con el apoyo de una beca de la FAPESP.
La PDIA1 es un conocido biomarcador de mal pronóstico en ciertos tumores y de resistencia a la quimioterapia. El grupo de Martins Laurindo había descrito en trabajos anteriores el rol de esta molécula en la regulación de la proteína NOX1 en los vasos sanguíneos: es una de las mayores productoras de especies reactivas de oxígeno, tales como superóxido y peróxidos formados secundariamente.
En este nuevo estudio, los investigadores utilizaron células de un tumor colorrectal, conocidas por su elevada expresión de NOX1. Se utilizaron tres linajes distintos. Uno de éstos (HCT116) cargaba una mutación en el gen KRas, común en alrededor del 30% de los tumores, no sólo los colorrectales sino también de próstata y de vejiga. Otro (HKE3) portaba una forma más benigna de la mutación, sin tanta actividad como el anterior. Y el tercero (Caco2), utilizado como control, no presentaba la mutación.
Los investigadores constataron que en los linajes de células tumorales con mutación en la KRas se producía un aumento de la producción de PDIA1, fundamentalmente en el linaje HCT116. Aparentemente, esto podría constituir una ventaja, ya que las PDI podrían ayudar a producir más superóxido y peróxidos, que potencialmente ayudarían a combatir el tumor.
“El problema reside en que cuando la producción de superóxido empezó a ser muy alta en los tumores, la PDIA1 cambió de función. Pasó entonces a limitar la producción de esas especies reactivas de oxígeno y causó un potencial efecto de protección al tumor, a decir verdad”, declaró Coralie de Bessa a Agência FAPESP.
Los análisis indican que este efecto limitador es causado por otra proteína: la Rac1, que es activada por la KRas mutada.
Coralie de Bessa actualmente se encuentra realizando una pasantía de posdoctorado, y procura caracterizar mejor la interacción entre PDIA1 y NOX1 para que, en el futuro, puedan desarrollarse inhibidores de PDI específicos o contextos de cáncer. Podría aplicárselos en tumores con la mutación KRas, por ejemplo, en simultáneo con la quimioterapia, a los efectos de disminuir la resistencia al tratamiento.
Inhibidores
Distintos grupos de investigación están llevando a cabo ensayos clínicos con inhibidores de otros tipos de PDI en el mundo. Como estas proteínas desempeñan diversas funciones esenciales para la supervivencia celular, Martins Laurindo explica que es importante entender las interacciones específicas de las PDIs en el contexto del cáncer, lo cual hará posible el diseño de inhibidores específicos, capaces de eliminar tumores con mínima toxicidad para las células normales.
En otro estudio, publicado en el American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology, los científicos se valieron de un anticuerpo para inhibir la acción de la PDIA1 de la superficie de células vasculares y poder observar los efectos en respuesta al estímulo con fuerzas mecánicas diversas, tales como el estiramiento y las alteraciones en la rigidez de la matriz extracelular.
En el marco de este estudio, producto de una investigación realizada durante la pasantía posdoctoral de Leonardo Yuji Tanaka con el apoyo de la FAPESP, se arribó a la conclusión de que la inhibición de la PDIA1 de superficie afectó al citoesqueleto, una estructura compuesta por diversos filamentos en el interior de la célula, comprometiendo así la migración celular.
“La PDIA1 es fundamental para que la célula migre dentro del organismo, por eso no puede inhibírsela totalmente. Cuando se silencia la parte que se ubica en la superficie, que corresponde a menos del 2% de los niveles totales de PDIA1, la célula vive, pero pierde la regulación fina de la orientación celular durante la migración. Y esto puede explotarse en la búsqueda de los mecanismos de enfermedades y nuevos medicamentos”, explicó Martins Laurindo.
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