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La intensidad mutacional influye en la respuesta de los tumores a la inmunoterapia PD-1: La intensidad, o cantidad de mutaciones acumuladas en tumores de reparación deficiente de desajuste, determina en gran medida el éxito clínico en los pacientes tratados con inmunoterapia PD-1, según un nuevo estudio que ayuda a explicar por qué algunos tumores responden bien al tratamiento y otros no lo hacen.
Los resultados proporcionan una visión mecanicista de lo que subyace a la variabilidad en la respuesta del tumor ante el tratamiento, pero también pueden ser útiles para identificar qué pacientes podrían experimentar mayores beneficios a partir de la terapia anti-PD-1. Si bien los cánceres se caracterizan por sus múltiples mutaciones genéticas potenciales, los tumores con deficiente reparación del desajuste (MMR-d) se pueden caracterizar por una alta inestabilidad microsatelital (MSI+), que puede conducir a la acumulación de miles de mutaciones genómicas.
Investigaciones anteriores han demostrado que la alta carga mutacional de estos tumores los hace particularmente vulnerables a la inmunoterapia PD-1. Sin embargo, si bien la inmunoterapia con PD-1 ha demostrado su éxito en numerosos pacientes con tumores MSI/MSR-d, los resultados clínicos pueden presentar una amplia variación y casi la mitad de los pacientes no responde al tratamiento anti-PD-1. Según los autores, la causa subyacente de estas respuestas variables es en gran parte desconocida.
Para abordar esta cuestión, Rajarsi Mandal y sus colegas desarrollaron modelos de ratón con tumores MSI+ para comparar diversos grados de MSI, o intensidad de MSI, y su impacto en la respuesta anti-PD-1. Los resultados sugieren que la intensidad de MSI en el conjunto del genoma y la carga mutacional resultante, particularmente las mutaciones de inserción-eliminación, juegan un papel crítico tanto en la evolución de los tumores MMR-d como en su respuesta a la inmunoterapia PD-1. Además, utilizando datos clínicos de pacientes humanos con cáncer con tumores MSI +, Mandal et al. , descubrieron relaciones similares entre la intensidad de MSI y la respuesta de un paciente a la terapia anti-PD-1.
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