La encefalopatía hepática es un síndrome neuropsiquiátrico que se observa en pacientes que sufren enfermedades del hígado. Esta dolencia agrupa una gran variedad de alteraciones que van desde cambios mínimos en la personalidad, en los periodos de sueño y vigilia hasta alteraciones de la función cognitiva, la actividad y coordinación motoras, pudiendo conducir al coma y la muerte en los casos más graves.

Diversos estudios del Laboratorio de Neurobiología del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), de Valencia,  demostraron que la enfermedad induce neuroinflamación, que contribuye a ese deterioro cognitivo y motor, y que algunos antinflamatorios, como el ibuprofeno, son capaces de disminuir ese proceso inflamatorio y, al mismo tiempo, recuperar la capacidad de aprendizaje y la capacidad motora en modelos animales.

Sin embargo, se ha comprobado que estos antinflamatorios no esteroideos producen efectos secundarios graves, como daño renal en modelos animales con fallo hepático y en pacientes con cirrosis hepática. Los trabajos de los investigadores del CIPF para paliar este problema dieron como resultado el descubrimiento de una nueva y prometedora diana terapéutica para tratar las alteraciones cognitivas y motoras de la encefalopatía hepática sin tener que sufrir los efectos secundarios de los antinflamatorios.

En concreto, se trata de una proteína llamada p38, perteneciente a las conocidas como MAP cinasas, sobre la que se puede actuar para recuperar la función cognitiva y motora en encefalopatía hepática sin producir daño renal y carecería de efectos secundarios.

Según Vicente Felipo, investigador principal del Laboratorio de Neurobiología del CIPF, el punto de partida y objetivo del estudio, que se publica en el último número de Gut (doi:10.1136/gut.2010.236083), era localizar una nueva diana terapéutica que permitiera eliminar la neuroinflamación en el cerebro sin producir efectos secundarios a nivel de riñón. Estudios recientes del grupo mostraron que la hiperamonemia, causa esencial de la encefalopatía hepática, induce la activación de la microglía en el cerebro, que a su vez produce neuroinflamación. Por tanto, hemos pensado que si revertimos la activación de la microglía podremos reducir la neuroinflamación sin afectar al riñón.

A esto se sumó que estudios de otros grupos sobre otras situaciones sugieren que algunos compuestos que reducen la activación de la microglía lo hacen inhibiendo la MAP cinasa p38, y se plantea la hipótesis de que los inhibidores de p38 reducirían la neuroinflamación y restaurarían la función cognitiva y motora en encefalopatía hepática.

Los investigadores han probado inhibidores de la proteína MAP cinasa p38 en modelos animales de encefalopatía hepática. La disminución de la activación de la microglía se ha analizado morfológicamente por inmunohistoquímica en cortes de cerebro, mientras que la reducción de la neuroinflamación se ha confirmado midiendo factores inflamatorios, como las interleucinas, la actividad COX, iNOS.

Además, para comprobar si se recupera la función cognitiva se han realizado diversos test de aprendizaje -por ejemplo, uno de discriminación condicionada en un laberinto en Y.

Según el especialista, han mostrado “que las ratas con encefalopatía hepática por anastomosis porta-cava necesitan más tiempo para aprender la tarea que las normales. Y el tratamiento con el inhibidor ha restaurado su capacidad de aprender la tarea”. Por otra parte, la actividad motora se ha determinado midiendo el movimiento de las ratas en un actímetro y la coordinación motora, con test como el del Rotarod. Ambas se han deteriorado en encefalopatía hepática y se han restauradocon el inhibidor de p38.

Vicente Felipo ha apuntado que “para poder ensayar la utilidad en personas con encefalopatía hepática mínima o clínica hay que esperar a disponer de un inhibidor de p38 que no produzca efectos secundarios relevantes.

Dado que están ensayando ya clínicamente estos inhibidores para otras enfermedades inflamatorias crónicas (artritis, psoriasis…), es de esperar que pronto se pueda probar la utilidad de estos inhibidores en pacientes con encefalopatía hepática”. Y si los resultados confirman las expectativas, a corto plazo podrían incorporarse a la clínica.
noviembre 15/2011 (Diario Médico)

Ana Agusti, Omar Cauli, Regina Rodrigo, Marta Llansola, Vicente Hernández-Rabaza, Vicente Felipo. P38 MAP kinase is a therapeutic target for hepatic encephalopathy in rats with portacaval shunts. Gut 2011; 60:1572-1579, publicado junio 2/ 2011.

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