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Utilizando una inusual línea de células, investigadores del Instituto Whitehead de Cambridge en colaboración con la Facultad de Medicina de Harvard, el Colegio de Medicina Albert Einstein y el Instituto de Enfermedades Infecciosas del Ejército (Estados Unidos), han identificado la proteína NPC1 como fundamental de la que se sirve el virus del Ébola para entrar en la células y multiplicarse. El hallazgo, ofrece un nuevo enfoque para el desarrollo de terapias antivirales.
Jan Carette, co-autora del estudio y antiguo miembro del laboratorio Brummelkamp, empleó una técnica para estudiar la toxina de distensión citoletal (CDT) de la familia que es secretada por múltiples bacterias patógenas, incluyendo la Escherichia coli, Shigella dysenteriae y Haemophilus ducreyi. Cada especie bacteriana ha desarrollado su propia gira en la estructura de CDT, que puede alcanzar a los tejidos de la bacteria tóxica. Los datos se han publicado en Nature Biotechnology.
Carette utiliza en su trabajo una línea de células hapliodes aisladas de un paciente de leucemia mieloide crónica. Debido a que estas células, denominadas células KBM7, tienen una copia de cada cromosoma, salvo el cromosoma 8, los investigadores pudieron alterar la expresión de cada gen y buscar mutaciones en determinadas propiedades, en este caso la supervivencia de una dosis letal de toxina. A continuación, los resultados de la mutación de las células KBM7 fueron expuestos a varios CDT para comprobar que en las células que sobrevivieron, los genes que habían sido interrumpidos eran decisivos en la intoxicación de CDT, al mismo tiempo que descubrieron diez proteínas humanas utlizadas por CDT durante la intoxicación.
Así Carette y su equipo identificó como necesarios para la entrada del virus del Ébola genes de orgánulos involucrados en el transporte y el reciclaje de proteínas. Se refieren al gen NPC1, que codifica la proteína de transporte de colesterol y es decisivo para que el virus se adentre en el citplasma de las células y se expanda. Las mutaciones en este gen provocan un tipo de desorden neurológico, Niemann-Pick.
Para completar la investigación, miembros del Instituto de Enfermedades Infecciosas del Ejército Norteamericano probaron los efectos de activar el virus del Ébola en ratones que tenían una copia de NCP1. Los ratones del grupo control que tenían dos copias del gen sucumbieron rápidamente a la infección mientras que el otro grupo estaba protegido frente al virus.
En palabras de Carette, \»esto podría implicar que las mutaciones genéticas en humanos de este gen convertiría a algunas personas resistentes al virus\».
Tomando como base el gen analizado, científicos del Hospital Brigham y de Mujeres de Boston (Estados Unidos), utilizó un método robótico para analizar decenas de miles de compuestos e identificar una pequeña molécula derivada de la diamida adamantilo benzilpiperacia, que inhibe la entrada en las células del virus en más del 99%. Un estudio previo del Instituto de Investigación del Ejército de Estados Unidos y publicado en //Nature ya había comprobado la inhibición del virus mediante el bloqueo célula a célula.
\»Hemos demostrado que la digestión de la glicoproteína de la superficie de las partículas del virus por le célula huésped de la proteasa catepsina B es un paso crítico en la infección, pero sabíamos que había algo más. Identificando los inhibidores del Ébola descubrimos que NPC1 es el conducto por el que el virus es capaz de atravesar las membranas e infectar las células\», explica James Cunningham, autor del estudio y miembro de la División de Hematología de BWH.
Combinando los resultados se constata que la infección avanza por etapas sucesivas en las que la catepsina B elimina la parte superior de protección de la glicoproteína y expone la región crítica que se une a NPC1 y provoca la entrada del virus.
El Ébola es uno de los peores virus conocidos que afectan a los seres humanos y ha sido calificado como un agente de bioterrorismo contra el que no hay una vacuna de prevención y los pacientes son tratados por sus síntomas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se calculan aproximadamente 1850 casos de EHF y más de 1200 muertes desde que el virus fue identificado en 1976.
agosto 28/08/2011 (Diario Médico)
Jan E. Carette, Matthijs Raaben, Anthony C. Wong, Andrew S. Herbert, Gregor Obernosterer, Nirupama Mulherkar, et. al. Ebola virus entry requires the cholesterol transporter Niemann–Pick C1. Nature; publicado agosto 24/2011, doi:10.1038/nature10348.
Marceline Côté, John Misasi, Tao Ren, Anna Bruchez, Kyungae Lee, Claire Marie Filone, et. al.. Small molecule inhibitors reveal Niemann–Pick C1 is essential for Ebola virus infection. Nature; publicado agosto 24/2011, doi:10.1038/nature10380.
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