Muestran por primera vez in vivo cómo funciona un engranaje clave para la automodulación de las neuronas dopaminérgicas.

Aunque lo hagamos de forma totalmente inconsciente, para que nuestras neuronas dialoguen entre sí es necesario que se produzca un intercambio químico: la liberación de neurotransmisores, como la dopamina.

Esta molécula interviene en la detección y anticipación de estímulos placenteros y en las adicciones, y es producida por un grupo de neuronas cuyo desequilibrio puede determinar la aparición de trastornos como la esquizofrenia, el déficit de atención y el mal de Parkinson.

\”La dopamina es fundamental para que podamos movernos y organicemos nuestras acciones en el espacio y el tiempo\”, explica el doctor Marcelo Rubinstein, investigador del Instituto de Genética y Biología Molecular (Ingebi), del Conicet, y profesor de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.

En trabajo que se publica en Nature Neuroscience (doi:10.1038/nn.2862 ), y liderado por Rubinstein e integrado por Estefanía Bello y Diego Gelman, además de colegas norteamericanos, acaba de mostrar por primera vez in vivo cómo funciona un engranaje clave para la automodulación de las neuronas dopaminérgicas.

\”Descubrimos cómo actúa un receptor muy particular cuya existencia se conocía in vitro cuenta Rubinstein. Y lo hicimos creando algo que nos pone muy orgullosos: el primer y único ratón mutante del país, para lo cual tuvimos que aplicar una técnica que permite introducir modificaciones en cualquier gen y que muy pocos países periféricos dominan.\”

En efecto, el trabajo es una detallada disección de los engranajes que intervienen en la liberación y posterior recaptación de este neurotransmisor.

\”La dopamina es lo que más nos diferencia de las plantas dice Rubinstein. Estas obtienen su energía del sol, entonces no tienen que moverse. Los animales tenemos que salir a buscar nuestro alimento y por eso los sistemas nerviosos fueron evolucionando para poder planificar la organización espaciotemporal de forma más eficiente a partir de claves contextuales que nos permiten decidir cuándo hay altas probabilidades de que ocurra un evento beneficioso y cuándo no. Nos permite detectar y predecir estímulos placenteros o recompensas, como el alimento.\”

Experimentos en monos ya habían mostrado que las neuronas productoras de dopamina se activan inmediatamente después de una actividad placentera o de recibir una recompensa. Al hacerlo, liberan el neurotransmisor, que llega a los receptores de las neuronas postsinápticas.

\”Estas neuronas están vinculadas con la sensación de placer explica Rubinstein. Pero tienen un comportamiento singular. En monos, si uno emite un tono un segundo antes de darles jugo de manzana, que les gusta, su activación se adelanta. Es algo similar a lo que ocurre cuando el referí marca un penal: como los hinchas saben que la posibilidad de que se transforme en gol es del 80%, descuentan que se va a producir y lo festejan. Es un sistema predictivo que se basa en claves contextuales y que, como sucede con la publicidad, nos abre expectativas. Ahora, si suena el tono y la recompensa no llega, hay una depresión de dopamina. Quiere decir que se trata de un sistema que no solamente predice, sino que puede producir una sensación de frustración.\”

Los problemas aparecen cuando hay desequilibrios. Es sabido que el exceso de dopamina puede producir una cantidad de alteraciones de la conducta o de las sensaciones. Es decir que resulta imprescindible que haya en todo momento una cantidad adecuada de dopamina en el espacio sináptico. Y esto la neurona lo logra recaptando rápidamente la dopamina que libera a través de una \”compuerta\” llamada \”transportador de la dopamina\” (que permite que ésta entre, pero no salga) o inhibiendo su producción.

\”El transportador de la dopamina es el blanco de la cocaína: lo bloquea y eso hace que haya mucha cantidad libre -dice Rubinstein-. Pero cada neurona puede modular la síntesis de dopamina a través de un \”freno\” que activa tres mecanismos. Este detecta la cantidad de neurotransmisor que hay en el espacio sináptico y da la señal de alerta.\”

Para estudiar la acción de esta pieza de la relojería neuronal, Rubinstein y su equipo crearon ratones mutantes que no la tienen.

Así, los científicos pudieron constatar que en ellos está aumentada un 100% la síntesis de dopamina. Esto se traduce en que son hiperlocomotores (se mueven un 30% más), se muestran mucho más inclinados a iniciar actividades que los normales (un 100% más) y tienen aumentada su sensibilidad a la cocaína.

\”Registran acondicionamiento a la droga con dosis 10 veces menores\”, dice Rubinstein. La respuesta a la comida también se ve alterada, ya que manifiestan comportamientos que podrían interpretarse como compulsivos: \”Un ratón normal aprieta 256 veces el pedal que le proporciona pequeños pellets de alimento; los modificados, 1024\”.

Según el científico, aunque no saben si estos animales son \”adictos\”, experimentos actualmente en marcha (pero todavía sin publicar) sugieren que sí.
\”El descubrimiento de los autorreceptores neuronales es lo que podríamos llamar un \”invento argentino\” cuenta. En la década del setenta, María Emilia Enero, Salomón Langer, Rodolfo Rothlin, Francisco Estefani y Edda Adler, del Instituto de Investigaciones Farmacológicas, los describieron in vitro en el sistema nervioso periférico, les pusieron el nombre de \”autorreceptores\” y se dieron cuenta de que la misma neurona que libera también «sensa» el neurotransmisor, lo que le permite ajustar futuras liberaciones. Ellos rompieron con el dogma de que la neurotransmisión era unidireccional. Nuestro trabajo nos permite avanzar más allá.\”

De aquí en más, sugiere Rubinstein, el conocimiento de estos complejos engranajes bioquímicos podría ofrecer claves vitales para el tratamiento de las adicciones y otras enfermedades del sistema nervioso.
Julio 12/2011 (Intramed)

Estefanía P Bello, Yolanda Mateo, Diego M Gelman, Daniela Noaín, Jung H Shin.Cocaine supersensitivity and enhanced motivation for reward in mice lacking dopamine D2 autoreceptors. Publicado en Nature Neuroscience. Julio 10/2011

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