Un nuevo estudio realizado por expertos de la Universidad de Exeter ha descubierto que una prueba ampliamente utilizada para el cáncer de próstata puede dejar a los hombres negros en mayor riesgo de sobrediagnóstico.

La prueba del antígeno prostático específico (PSA) se utiliza de forma rutinaria como primer paso en el Reino Unido para investigar a los hombres con síntomas urinarios, como sangre en la orina u orinar con mucha frecuencia. Los hombres mayores de 50 años sin síntomas también pueden solicitar el análisis de sangre a su médico de cabecera.

El nuevo estudio, publicado en BMC Medicine, buscó investigar el rendimiento de la prueba de PSA en la identificación del cáncer de próstata entre hombres de diferentes grupos étnicos. Es bien sabido que los hombres negros en el Reino Unido tienen más probabilidades de ser diagnosticados con cáncer de próstata; lo que queda menos claro es si los resultados son peores para estos hombres que para sus homólogos blancos británicos.

En un análisis posterior, se encontró que los diagnósticos de cáncer de próstata después del aumento del resultado del PSA fueron más altos en los hombres negros, en comparación con los hombres blancos y los hombres asiáticos. Sin embargo, cuando el equipo observó cuántos hombres en cada grupo tenían cáncer de próstata avanzado, los niveles entre los hombres negros y los hombres blancos fueron muy similares, lo que sugiere que los niveles relativamente más altos de PSA pueden estar influyendo en el diagnóstico de cáncer de próstata en los hombres negros.

El cáncer de próstata representa alrededor de una cuarta parte de los nuevos casos de cáncer en los hombres: aproximadamente 52.000 hombres son diagnosticados por año solo en el Reino Unido. Es la segunda causa más común de muerte por cáncer en hombres en el Reino Unido, y la supervivencia a cinco años se duplica si se diagnostica en la etapa más temprana en comparación con la etapa más avanzada. Los síntomas son comunes y fáciles de diagnosticar, y se estima que el 14 por ciento de las muertes por cáncer de próstata podrían evitarse si se diagnosticaran antes.

Las pruebas de PSA han estado bajo escrutinio antes, ya que solo uno de cada tres hombres con una prueba de PSA positiva tiene cáncer y uno de cada siete hombres con cáncer de próstata no tiene niveles elevados de PSA. Este último estudio sugiere que los hombres negros pueden ser significativamente más propensos a someterse a pruebas diagnósticas, como la resonancia magnética de la próstata y la biopsia, porque sus niveles naturales de PSA son más altos de todos modos.

La Dra. Tanimola Martins, investigadora principal y profesora de la Universidad de Exeter, dijo: «Los británicos negros, asiáticos y otros grupos étnicos minoritarios están históricamente infrarrepresentados en la investigación del cáncer. Por lo tanto, es posible que los hallazgos de investigaciones anteriores, incluidos los que informan las pruebas de PSA y el diagnóstico de cáncer de próstata, no reflejen plenamente sus perspectivas, necesidades o experiencias. Nuestro estudio proporciona un mensaje importante para los proveedores, los legisladores, las organizaciones benéficas y los grupos de defensa que hacen campaña a favor de las pruebas de detección del cáncer de próstata.

«El sobrediagnóstico de cáncer puede no sonar tan preocupante como el infradiagnóstico, pero necesitamos restablecer el equilibrio en la base de evidencia para obtener un diagnóstico más preciso y exacto del cáncer de próstata para evitar biopsias innecesarias que pueden conducir a angustia psicológica y sepsis. Necesitamos más investigación para garantizar que todos obtengan el mejor diagnóstico, independientemente de su origen étnico».

Naser Turabi, Director de Evidencia e Implementación de Cancer Research UK, dijo: «En general, la investigación muestra que el uso de la prueba de PSA en hombres sin síntomas de próstata no reduce el número de muertes por cáncer de próstata. Este estudio destaca que la prueba puede estar causando daño a los hombres negros en particular. Esto puede deberse a que tienen niveles naturalmente más altos de la proteína PSA, lo que hace que la prueba sea aún menos precisa para encontrar cánceres de próstata que necesitan tratamiento.

«La prueba de PSA no es adecuada para los hombres que no tienen síntomas de cáncer de próstata, y se necesita más investigación para encontrar una prueba efectiva y precisa que salve vidas de la enfermedad y reduzca el tratamiento innecesario».

El estudio incluyó a 649.445 hombres blancos, 37.827 hombres negros y 31.053 hombres asiáticos. En los hombres asiáticos, el estudio encontró resultados consistentes de que los niveles más bajos de PSA, los diagnósticos de cáncer más bajos y también las tasas más bajas de cáncer de próstata avanzado.

El estudio utilizó datos de pacientes registrados en consultorios generales en Inglaterra que contribuyeron al conjunto de datos de Clinical Practice Research Datalink Aurum. Los elegibles eran hombres de 40 años o más con antecedentes étnicos y un resultado de la prueba de PSA registrado entre 2010 y 2017 sin diagnóstico previo de cáncer.

Ver articulo: Down R, Barlow M, Bailey SE, Maunce LT, Merriel S, Watsom J, et al. Association between patient ethnicity and prostate cancer diagnosis following a prostate-specific antigen test: a cohort study of 730,000 men in primary care in the UK.  BMC Med [Internet]. 2024[citado 03 mar 2024]; 82. https://doi.org/10.1186/s12916-024-03283-5

29 febrero 2024| Fuente: EureKalert| Tomado de | Comunicado de prensa

La mayoría de las oncoproteínas humanas pertenecen a una clase de proteínas llamadas “factores de transcripción”, pero hasta ahora no se había conseguido diseñar medicamentos para bloquear o amplificar su efecto.

Un equipo internacional de investigadores, liderado por el IRB Barcelona, ha descubierto un nuevo enfoque para dirigirse al receptor de andrógenos, un factor de transcripción clave en el cáncer de próstata, basado en su propensión a formar condensados.

Los resultados descritos en esta publicación sentaron las bases para la creación de Nuage Therapeutics, spin-off de IRB Barcelona e ICREA.

Los resultados se publican en Nature Structural & Molecular Biology.

Barcelona, 4 de diciembre de 2023 – Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que se unen al ADN, activan o desactivan genes y controlan la velocidad a la que se transcribe el ADN en ARN mensajero, necesario para la síntesis de proteínas. Debido a su papel central en el control de la formación de nuevas proteínas, muchas enfermedades pueden atribuirse a factores de transcripción desregulados.

Inhibir su actividad, especialmente en el cáncer, ofrece un potencial terapéutico, pero muchos factores de transcripción esconden un as bajo la manga. Sus dominios de activación son intrínsecamente desordenados, lo que significa que carecen de una estructura tridimensional clara. La falta de una estructura 3D estable hace prácticamente imposible diseñar medicamentos que se unan a los dominios de activación.

Un equipo liderado por los investigadores del IRB Barcelona, Dr. Xavier Salvatella (Profesor de Investigación ICREA) y Dr. Antoni Riera (Profesor de la Universidad de Barcelona), y por el Dr. Denes Hnisz del Instituto Max Planck de Genética Molecular, y la Dra. Marianne D. Sadar del BC Cancer (Universidad de British Columbia, Canadá) se centró en la tendencia de las proteínas intrínsecamente desordenadas a formar condensados moleculares. Descubrieron que los mecanismos involucrados en la condensación podrían ser utilizados para inhibir la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata.

«La lógica que hemos seguido para optimizar un inhibidor del receptor de andrógenos podría ser explotada para inhibir otros factores de transcripción, lo que abre nuevas posibilidades para abordar necesidades médicas no cubiertas», explica el Dr. Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.

Los condensados, un nuevo enfoque para dirigirse a los factores de transcripción

En el microscopio, los condensados moleculares parecen manchas de proteína flotando en agua. Los condensados se forman en un proceso llamado “separación de fases líquido-líquido”, similar a cómo las gotas de aceite se fusionan cuando se mezclan en agua.

«Habíamos observado anteriormente que el receptor de andrógenos forma condensados moleculares cuando se agrega incluso una pequeña cantidad de una molécula activadora, como la testosterona, a las células», explica el Dr. Shaon Basu, actualmente biólogo computacional en Charité en Berlín, y uno de los primeros autores del estudio junto con la Dra. Paula Martínez-Cristóbal del IRB Barcelona.

Los científicos plantearon la hipótesis de que podría haber una conexión entre la activación del receptor de andrógenos y su propensión a formar condensados. En el laboratorio del Dr. Salvatella, se utilizaron técnicas de resonancia magnética nuclear para identificar varios fragmentos cortos dentro del dominio de activación intrínsecamente desordenado que son esenciales para la separación de fases.

Además, estos fragmentos cortos resultaron ser también necesarios para la función de activación génica del receptor. «Descubrimos secuencias cortas en el dominio de activación que tienden a estar desordenadas cuando la proteína es soluble, y sorprendentemente, estas regiones parecen formar hélices más estables cuando la proteína se concentra en condensados», añade el Dr. Hnisz. Las hélices cortas crean puntos de unión transitoria que pueden ser el objetivo de inhibidores cuando, el receptor está en forma de condensados.

 Mejora de los compuestos para el tratamiento del cáncer de próstata

Trabajando con los laboratorios del Dr. Antoni Riera y la Dra. Marianne Sadar, el equipo mejoró un inhibidor experimental de molécula pequeña para adaptarse casi perfectamente a estos puntos transitorios. Luego, probaron en modelos celulares y de ratones si estos cambios aumentarían la eficacia en una forma agresiva y en una etapa avanzada de cáncer de próstata.

«Modificamos las características químicas del compuesto para que coincidan con las características de la condensación del receptor de andrógenos, lo que resultó en un aumento diez veces mayor en la potencia de la molécula en el cáncer de próstata resistente a la castración», explica la Dra. Paula Martínez-Cristóbal, también primera autora del estudio. «Esto es realmente importante, porque el cáncer de próstata resistente a la castración es extremadamente agresivo y es resistente a los tratamientos actuales», añade.

Sin embargo, los autores coinciden en que se necesita más investigación antes de que estos hallazgos se traduzcan en terapias nuevas y seguras. El equipo espera que los mecanismos básicos que han descubierto puedan aplicarse a otros factores de transcripción, abriendo la puerta a dirigirse a estas importantes moléculas en muchas enfermedades. «Creemos que la idea de que ciertas secuencias dentro de los dominios de proteínas intrínsecamente desordenadas adopten una estructura transitoria estable en forma de condensados es probablemente generalizable a otros factores de transcripción», concluye el Dr. Hnisz.

 La empresa biotecnológica Nuage Therapeutics

Fundada por el Dr. Xavier Salvatella, el Dr. Mateusz Biesaga, Denes Hnisz y la Dra. Judit Anido, la empresa biotecnológica Nuage Therapeutics desarrolla ensayos de cribado de fármacos dirigidos a proteínas intrínsecamente desordenadas que experimentan condensación biomolecular, proporcionando así nuevos tratamientos para enfermedades que actualmente se consideran difíciles de tratar.

Los hallazgos publicados en Nature Structural & Molecular Biology sentaron las bases para la fundación de esta empresa en septiembre de 2021. El potencial de su ciencia llevó a una ronda de financiación inicial de 12 millones de euros en junio de 2023.

Ver más información: Basu S, Martínez Cristóbal P, Frigolé Vivas M, Pesarrodona M, Lewis M, Szulc E, et al.  Rational optimization of a transcription factor activation domain inhibitor. Nature Structural & Molecular Biology [Internet].2023[citado 4 dic 2023]; DOI 10.1038/s41594-023-01159-5 

6 diciembre 2023|Fuente: EurekAlert| Tomado de | Comunicado de Prensa

La supervivencia libre de progresión fue mayor con quimioterapia específica ‘versus’ la estándar en 2 ensayos, pero hace falta mejorar el pronóstico del paciente.

Los cánceres de origen primario desconocido (CUP) tienen un mal pronóstico debido a la falta de estudios estandarizados destinados a identificar el lugar del tumor primario. Así, las Guías de práctica clínica de la ESMO resaltan la necesidad de nuevos datos para respaldar técnicas como la secuenciación de próxima generación para identificar posibles objetivos terapéuticos (Ann Oncol 2023;34:228–246). Precisamente, en el Congreso ESMO 2023, que se celebra en Madrid, se han presentado alentadores datos de estudios relacionados con la medicina de precisión para CUP.

Los resultados del ensayo CUPISCO de fase II (LBA16) mostraron una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente mejorada, el criterio de valoración principal del estudio, en pacientes que recibieron terapia guiada molecularmente (MGT; 6,1 meses) frente a la quimioterapia estándar basada en platino (4,4 meses), con un índice de riesgo (HR) de 0,72 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,56-0,92; p = 0,0079).

Los datos de supervivencia general (SG) fueron inmaduros, pero tendieron a mejorar con MGT (HR 0,82; IC 95 % 0,62–1,09; p = 0,1779). Las tasas de respuesta objetiva fueron del 17,8% con MGT y del 8,2% con quimioterapia, con duraciones de respuesta similares (HR 0,95; IC 95 %: 0,33–2,72). Las tasas de eventos adversos fueron generalmente similares o menores con MGT versus quimioterapia y no hubo diferencias entre los brazos de tratamiento en las medidas de calidad de vida.

En CUPISCO, los pacientes con CUP no escamoso, desfavorable y recién diagnosticado recibieron 3 ciclos de quimioterapia de inducción; luego, aquellos con control de la enfermedad fueron aleatorizados 3:1 a MGT (n=326; elección del investigador después del consejo de la junta de tumores moleculares) o ≥3 ciclos más de quimioterapia basada en platino (n = 110).

Olivier Michielin, de los Hospitales Universitarios de Ginebra (Suiza), consideró alentadores los datos del estudio y añadió que «este es un ensayo positivo para los CUP, que se suma al conjunto de evidencia para un enfoque de precisión en una población de pacientes cuyo estándar de atención no es satisfactorio». Sin embargo, añadió, «sabemos que los pacientes con CUP generalmente tienen un mal pronóstico e incluir en el ensayo solo a pacientes con control de la enfermedad después de 3 ciclos de quimioterapia podría seleccionar casos de pacientes más favorables. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados. El hecho de que este ensayo cambie la práctica depende de la ubicación: puede que los pacientes ya hayan sido remitidos a programas de perfiles genómicos y de oncología de precisión en algunos centros, pero esto no siempre está disponible».

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La medicina de precisión y el abordaje del cáncer de próstata

En un ensayo de fase III presentado en el congreso también se observó un beneficio en la SSP en 182 pacientes no tratados previamente con terapia específica del sitio CUP guiada por un ensayo de expresión de 90 genes versus quimioterapia empírica (Resumen 1208MO).

La mediana de SSP fue de 9,6 meses con terapia específica del sitio versus 6,6 meses con quimioterapia empírica (HR 0,68; IC 95 % 0,49–0,93; p = 0,017) en una mediana de seguimiento de 42,9 meses. La mediana de SG fue más larga con la terapia específica del sitio que con la terapia empírica (28,2 meses versus 19,0 meses, respectivamente; HR 0,74; IC 95 % 0,52–1,06; p = 0,098) y los eventos adversos de grado ≥3 fueron similares en ambos brazos. Michielin afirma que «este es un ensayo interesante que muestra aún más la importancia de identificar el sitio del tumor primario para permitir el uso de regímenes de quimioterapia específicos de órganos. Sin embargo, como se vio en el ensayo CUPISCO, las tasas de supervivencia aún eran bajas, lo que pone de relieve que aún quedan considerables necesidades insatisfechas».

Perfiles genómicos

En cuanto al diagnóstico, los datos presentados por el estudio CUP-ONE de 418 muestras revelaron una precisión similar cuando se utilizaron los datos de la firma de expresión genética de 92 genes CancerTYPE ID (CTID) frente a la inmunohistoquímica centralizada especializada (C-IHC; 11 marcadores) en comparación con un equipo multidisciplinario de determinado diagnóstico de referencia, aunque CTID mostró mayor precisión para clasificar el colangiocarcinoma (LBA100). Según Michielin, «el rendimiento de CTID parece ser similar al de C-IHC, salvo en el colangiocarcinoma, un tumor relativamente raro. Definir el diagnóstico de referencia estándar de oro sigue siendo un desafío en tales estudios, pero hay que seguir desarrollando herramientas para mejorar la precisión del diagnóstico».

Reflexionando sobre el cambiante panorama general de la gestión de CUP, Michielin dice: «La elaboración de perfiles genómicos es cada vez más frecuente debido a la mayor presencia de programas de oncología de precisión y juntas de tumores moleculares. Los ensayos en curso en CUP, que incluyen perfiles de tejido y sangre, pueden permitir nuevas estrategias terapéuticas, incluidas terapias dirigidas e inmunoterapias, para mejorar más los resultados».

Referencia

Mileshkin T, Bochtler C, Pauli G, Durán-Pacheco C, Arslan F, Bigot N.  LBA16 Primary analysis of efficacy and safety in the CUPISCO trial: A randomised, global study of targeted therapy or cancer immunotherapy guided by comprehensive genomic profiling (CGP) vs platinum-based chemotherapy (CTX) in newly diagnosed, unfavourable cancer of unknown primary (CUP). Annals of Oncology[Internet].2023[citado 23 oct 2023]; 34(supl 2): S1254-S1255.  https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.006.

24 octubre 2023| Fuente: Diario Médico| Tomado de Medicina| Oncología

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